Ηλικία και φλεγμονή
Όλες οι παθήσεις που θεωρούνται υποκείμενα νοσήματα για COVID-19 (υπέρταση, διαβήτης, παχυσαρκία) μπορούν να προκαλέσουν χρόνια, ανεξέλεγκτη φλεγμονή, η οποία μπορεί να αυξήσει τις πιθανότητές σας να αντιμετωπίσετε μια καταιγίδα κυτοκινών. Αυτή η φλεγμονή ονομάζεται συχνά φλεγμονογήρανση (inflammaging) ή «χρόνια φλεγμονή χαμηλού βαθμού που εμφανίζεται απουσία εμφανούς μόλυνσης». Αυτός ο τύπος επιβλαβούς φλεγμονής επηρεάζει αρνητικά την ανοσία (1).
Η χρόνια φλεγμονή μπορεί να εξηγήσει γιατί η ηλικία είναι ένας τέτοιος παράγοντας για νοσηλεία και θανάτους από COVID-19. Η υποκείμενη ή η βασική φλεγμονή μπορεί να επιδεινώσει τη διαδικασία γήρανσης και να αυξήσει τον κίνδυνο σοβαρής μολυσματικής νόσου, όπως έχει αποδειχθεί από τον αριθμό των ατόμων 65 ετών και άνω που έχουν πεθάνει από COVID-19. Σύμφωνα με το Κέντρο Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων των ΗΠΑ (CDC), 8 από κάθε θάνατο από COVID-19 είναι άτομα ηλικίας 65 ετών και άνω (2).
Στην κορυφή της λίστας των παραγόντων που κάνουν τους ηλικιωμένους πιο επιρρεπείς στον θάνατο είναι ένα γερασμένο ανοσοποιητικό σύστημα – τόσο το έμφυτο όσο και το προσαρμοστικό (επίκτητο). Όπως σημειώνουν οι ερευνητές Amber Mueller, Maeve McNamara και David Sinclair: «Για να καταστείλει το ανοσοποιητικό σύστημα αποτελεσματικά και στη συνέχεια να εξαλείψει τον SARS-CoV-2, πρέπει να εκτελέσει τέσσερις κύριες εργασίες: 1) αναγνώριση, 2) συναγερμός, 3) καταστροφή, και 4) κάθαρση. Καθένας από αυτούς τους μηχανισμούς είναι γνωστό ότι είναι δυσλειτουργικός και ολοένα και πιο ετερογενής στους ηλικιωμένους» (3).
Κατά τη διάρκεια της γήρανσης, το ανοσοποιητικό σας σύστημα υφίσταται μια σταδιακή μείωση της λειτουργίας που είναι γνωστή ως ανοσογήρανση, η οποία αναστέλλει την ικανότητα του σώματός σας να αναγνωρίζει, να είναι σε συναγερμό και να καθαρίζει τα παθογόνα. Σύμφωνα με τους ερευνητές: «Ένα πλήθος πρόσφατων δεδομένων που περιγράφουν την παθολογία και τις μοριακές αλλαγές σε ασθενείς με COVID-19 υποδηλώνουν τόσο την ανοσογήρανση όσο και τη φλεγμονογήρανση ως βασικούς οδηγούς των υψηλών ποσοστών θνησιμότητας στους ηλικιωμένους ασθενείς. Η αδυναμία των κυψελιδικών μακροφάγων σε άτομα μεγαλύτερης ηλικίας να αναγνωρίσουν ιικά σωματίδια και να μετατραπούν σε προφλεγμονώδη κατάσταση πιθανότατα επιταχύνει την COVID-19 στα αρχικά της στάδια, ενώ στα προχωρημένα στάδιά της, τα κυψελιδικά μακροφάγα είναι πιθανό να ευθύνονται για την υπερβολική πνευμονοπάθεια».
Εκτός από την καταιγίδα κυτοκινών, ίσως αυτό που είναι ακόμη πιο προγνωστικό για τον θάνατο είναι η αύξηση του προϊόντος αποικοδόμησης του ινώδους D-dimer που απελευθερώνεται από θρόμβους αίματος στο μικροαγγειακό σύστημα και είναι εξαιρετικά προγνωστικό για τη διάχυτη ενδοαγγειακή πήξη. Οι ηλικιωμένοι έχουν φυσικά υψηλότερα επίπεδα D-dimer, το οποίο φαίνεται να είναι «βασικός δείκτης για τη σοβαρότητα του τελευταίου σταδίου COVID-19», αναφέρουν οι ερευνητές.
Στους ηλικιωμένους, τα αυξημένα επίπεδα πιστεύεται ότι οφείλονται σε υψηλότερα βασικά επίπεδα αγγειακής φλεγμονής που σχετίζονται με καρδιαγγειακή νόσο και αυτό, λένε οι συγγραφείς, «θα μπορούσε να προδιαθέσει τους ασθενείς σε σοβαρή COVID-19». Ομοίως, οι ηλικιωμένοι τείνουν να έχουν υψηλότερα επίπεδα φλεγμονοσωμάτων NLRP3, τα οποία φαίνεται να είναι ένας βασικός ένοχος που εμπλέκεται στις καταιγίδες κυτοκινών.
Χρόνια φλεγμονή κατά τη διάρκεια της γήρανσης
Η χρόνια φλεγμονή θεωρείται παράγοντας κινδύνου για ένα ευρύ φάσμα ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία, όπως η υπέρταση, ο διαβήτης, η αθηροσκλήρωση και ο καρκίνος (4). Υπάρχουν διάφοροι πιθανοί παράγοντες που προκαλούν και διατηρούν μια χαμηλού βαθμού φλεγμονώδη απόκριση. Αυτά περιλαμβάνουν τη γήρανση, τη μη ισορροπημένη διατροφή, το χαμηλό επίπεδο σεξουαλικών ορμονών και το κάπνισμα. Σε αντίθεση με τα νεαρά άτομα, τα ηλικιωμένα άτομα έχουν σταθερά αυξημένα επίπεδα φλεγμονωδών κυτοκινών, ιδιαίτερα της ιντερλευκίνης-6 (IL-6) και του παράγοντα νέκρωσης όγκου-α (TNF-α) (5), που μπορεί να προκαλέσουν μυϊκή ατροφία και καρκίνο μέσω βλάβης του DNA. Ο σπλαχνικός λιπώδης ιστός από παχύσαρκα άτομα μπορεί επίσης να παράγει τόσο IL-6 όσο και TNF-α, επηρεάζοντας τον συστηματικό μεταβολισμό (6-7). Η συσσώρευση μακροφάγων στο σπλαχνικό λίπος φαίνεται να είναι ανάλογη με τον δείκτη μάζας σώματος και φαίνεται να είναι μια κύρια πηγή χαμηλής ποιότητας επίμονης, συστηματικής φλεγμονής και αντίστασης στην ινσουλίνη σε παχύσαρκα άτομα (8-9). Ο καπνός του τσιγάρου περιέχει πολλαπλούς επαγωγείς φλεγμονής, ιδιαίτερα αντιδραστικά είδη οξυγόνου. Πράγματι, το χρόνιο κάπνισμα αυξάνει την παραγωγή αρκετών φλεγμονωδών κυτοκινών όπως η IL-6, ο TNF-α και η ιντερλευκίνη-1β (IL-1β) (10). Το κάπνισμα αυξάνει επίσης τη συστηματική φλεγμονή και αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για αρκετές ασθένειες που σχετίζονται με τον τρόπο ζωής. Κατά παράδοξο τρόπο, το κάπνισμα λόγω της νικοτίνης προστατεύει από την COVID-19, όπως θα δούμε σε άλλο κεφάλαιο. Άλλοι υποκινούμενοι παράγοντες όπως το ψυχικό στρες και η περιοδοντική νόσος έχουν αναφερθεί.
Οι πηγές της χρόνιας φλεγμονής κατά τη διάρκεια της γήρανσης είναι οι ακόλουθες:
- Κυτταρικά υπολείμματα ή συσσώρευση ανοσοσφαιρίνης
Η συσσώρευση υπολειμμάτων και ανοσοσφαιρίνης λόγω ακατάλληλων συστημάτων αποβολής κυττάρων κατά τη γήρανση πυροδοτούν την έμφυτη ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος που οδηγεί σε επίμονη φλεγμονή.
- Ο βλεννογόνος του εντέρου και το εντερικό μικροβίωμα των ηλικιωμένων
Ο φραγμός του βλεννογόνου του εντέρου έναντι της βακτηριακής εισβολής χειροτερεύει με την ηλικία. Η μικροχλωρίδα (microbiota) του εντέρου των ηλικιωμένων εμφανίζει μειωμένη ποικιλομορφία (11-12). Η αφθονία της αντιφλεγμονώδους μικροχλωρίδας, όπως τα μέλη του Clostridium cluster XIVa, Bifidobacterium spp., και F. prausnitzii μειώνεται σε ηλικιωμένα άτομα. Ερευνητές κατέδειξαν υποστηρικτικά δεδομένα ότι το επίπεδο του Bifidobacterium συσχετίζεται αντιστρόφως με τα επίπεδα φλεγμονωδών κυτοκινών στον ορό, όπως ο TNF-α και η IL-1β. Αντίθετα, οι φλεγμονώδεις και παθογόνες μικροχλωρίδες, όπως Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Enterococcus spp. και Enterobacter spp., αυξάνονται με την ηλικία (13).
- Κυτταρική γήρανση
Η κυτταρική γήρανση ορίζεται ως μη αναστρέψιμη διακοπή του κυτταρικού κύκλου που οδηγείται από διάφορους μηχανισμούς, όπως η βράχυνση των τελομερών, το γονοτοξικό στρες και οι φλεγμονώδεις κυτοκίνες (14). Είναι προφανές ότι ο αριθμός των γερασμένων κυττάρων σε πολλά όργανα αυξάνεται με την ηλικία. Αυτά τα κύτταρα εκκρίνουν πολλαπλές φλεγμονώδεις κυτοκίνες, δημιουργώντας φλεγμονή χαμηλού βαθμού. Αυτός ο φαινότυπος των γερασμένων κυττάρων ονομάζεται εκκριτικός φαινότυπος που σχετίζεται με τη γήρανση ή SASP, ο οποίος πρόσφατα έχει προταθεί ως η κύρια πηγή φλεγμονής τόσο στη γήρανση όσο και σε ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία όπως η αθηροσκλήρωση, ο καρκίνος και ο διαβήτης (15-16). Όλο και περισσότερες ενδείξεις υποδηλώνουν ότι η κάθαρση των γερασμένων κυττάρων σε ζωικά μοντέλα μετριάζει την εξέλιξη των διαταραχών που σχετίζονται με την ηλικία, συμπεριλαμβανομένης της αθηροσκλήρωσης και της οστεοαρθρίτιδας (17-19).
- Ανοσογήρανση
Η ανοσογήρανση (immunosenescence), η οποία είναι η σχετιζόμενη με την ηλικία απορρύθμιση του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος, χαρακτηρίζεται από επίμονες φλεγμονώδεις αποκρίσεις (20). Η ανοσογήρανση αυξάνει την ευαισθησία σε κακοήθεια, αυτοανοσία και λοιμώξεις, μειώνει την ανταπόκριση στους εμβολιασμούς και μειώνει την επούλωση των πληγών (21-22). Αντίστροφα, η χρόνια φλεγμονώδης νόσος μπορεί να επιταχύνει τη διαδικασία της ανοσογήρανσης.
- Σύστημα πήξης
Η αυξημένη δραστηριότητα πήξης στους ηλικιωμένους έχει πρόσφατα εμπλακεί σε ενισχυμένη φλεγμονή μέσω του υποδοχέα που ενεργοποιείται από πρωτεάση, PAR, που οδηγεί σε ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία, όπως η αθηροσκλήρωση και η πνευμονική ίνωση (23).
Γιατί η COVID-19 επηρεάζει δυσανάλογα τους ηλικιωμένους;
Σε αυτό το κεφάλαιο θα εξετάσουμε γιατί η COVID-19 προσβάλλει σοβαρά ιδιαίτερα τους ηλικιωμένους.
- Η γήρανση του ανοσοποιητικού συστήματος
Η ικανότητα ελέγχου του ιικού φορτίου είναι ένα από τα καλύτερα προγνωστικά για το εάν ένας ασθενής θα έχει ήπια ή σοβαρά συμπτώματα COVID-19 (24). Για να μπορέσει το ανοσοποιητικό σύστημα να καταστείλει αποτελεσματικά και να εξαλείψει τον SARS-CoV-2, πρέπει να εκτελέσει τέσσερις κύριες εργασίες: (1) να αναγνωρίζει, (2) να ειδοποιεί, (3) να καταστρέφει και (4) να καθαρίζει. Καθένας από αυτούς τους μηχανισμούς είναι γνωστό ότι είναι δυσλειτουργικός και ολοένα και πιο ετερογενής στους ηλικιωμένους (25-26).
Κατά τη διάρκεια της γήρανσης, το ανοσοποιητικό σύστημα αλλάζει με δύο βασικούς τρόπους. Το ένα είναι μια σταδιακή μείωση της ανοσοποιητικής λειτουργίας που ονομάζεται ανοσογήρανση (immunosenescence), η οποία εμποδίζει την αναγνώριση των παθογόνων, τη σηματοδότηση συναγερμού και την κάθαρση. Αυτό δεν πρέπει να συγχέεται με την κυτταρική γήρανση, ένα φαινόμενο που σχετίζεται με τη γήρανση, όπου τα παλιά ή δυσλειτουργικά κύτταρα διακόπτουν τον κυτταρικό τους κύκλο και μπορούν να κλειδωθούν επιγενετικά σε μια φλεγμονώδη κατάσταση στην οποία εκκρίνουν κυτοκίνες και χημειοκίνες. Η άλλη κλασική αλλαγή του ανοσοποιητικού συστήματος κατά τη γήρανση είναι μια χρόνια αύξηση της συστηματικής φλεγμονής που ονομάζεται φλεγμονογήρανση, η οποία προκύπτει από ένα υπερδραστήριο, αλλά αναποτελεσματικό σύστημα συναγερμού (27).
Μια πληθώρα πρόσφατων δεδομένων που περιγράφουν την παθολογία και τις μοριακές αλλαγές σε ασθενείς με COVID-19 υποδηλώνουν τόσο την ανοσογήρανση όσο και τη φλεγμονογήρανση ως βασικούς οδηγούς των υψηλών ποσοστών θνησιμότητας στους ηλικιωμένους ασθενείς. Στην ανοσογήρανση, υπάρχουν ελαττώματα τόσο στο έμφυτο όσο και στο προσαρμοστικό (επίκτητο) ανοσοποιητικό σύστημα. Η έμφυτη ανοσογήρανση χαρακτηρίζεται από αναποτελεσματική αναγνώριση παθογόνων και ενεργοποίηση μακροφάγων και μείωση της κυτταροτοξικότητας των φυσικών φονικών κυττάρων, ενώ η προσαρμοστική (επίκτητη) ανοσογήρανση χαρακτηρίζεται από ατροφία του θύμου και συσσώρευση ανεργικών λεμφοκυττάρων μνήμης. Και στις δύο περιπτώσεις, αυτές οι αλλαγές που σχετίζονται με την ηλικία πιστεύεται ότι οφείλονται σε παθογόνους και γενετικούς παράγοντες καθώς και σε παράγοντες τρόπου ζωής που επηρεάζουν την επιγενετική κατάσταση των κυττάρων και την ποικιλομορφία των κυττάρων του ανοσοποιητικού.
- Το γερασμένο έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα
Το έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα είναι η πρώτη γραμμή άμυνας του οργανισμού ενάντια στους κορονοϊούς. Τα κύτταρα-φρουροί, όπως τα μακροφάγα και τα δενδριτικά κύτταρα, αναγνωρίζουν δομικά συντηρημένες ιικές πρωτεΐνες μέσω υποδοχέων που ονομάζονται υποδοχείς τύπου Toll (TLR) που εκφράζονται στις κυτταρικές τους επιφάνειες. Τα ελαττώματα στη λειτουργία των TLR στα κύτταρα του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος είναι γνωστό ότι αυξάνουν τη σοβαρότητα της πνευμονίας στα ποντίκια, ειδικά στο πλαίσιο της γήρανσης και της χρόνιας φλεγμονής (28). Τα κυψελιδικά μακροφάγα είναι μονοπύρηνα φαγοκύτταρα που επιτηρούν τους πνεύμονες για σκόνη, αλλεργιογόνα και υπολείμματα παθογόνων. Όταν τα TLR τους ανιχνεύσουν έναν εισβολέα, τα κυψελιδικά μακροφάγα ανταποκρίνονται παράγοντας ιντερφερόνες τύπου Ι, οι οποίες προσελκύουν κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος στο σημείο της μόλυνσης και παρουσιάζουν αντιγόνα στα λεμφοκύτταρα (29-30). Αν και τα κυψελιδικά μακροφάγα αυξάνονται σε αριθμό κατά τη διάρκεια της γήρανσης, η πλαστικότητά τους για μετατροπή μεταξύ προ- και αντιφλεγμονωδών καταστάσεων μειώνεται σημαντικά (31), κάτι που χαρακτηρίζεται από μια ασθενή απόκριση κυτοκινών μετά την ενεργοποίηση των TLR (32) (Εικόνα 1).
Η αδυναμία των κυψελιδικών μακροφάγων σε ηλικιωμένα άτομα να αναγνωρίζουν τα ιικά σωματίδια και να μετατραπούν σε προφλεγμονώδη κατάσταση πιθανότατα επιταχύνει την COVID-19 στα αρχικά της στάδια, ενώ στα προχωρημένα στάδιά της, τα κυψελιδικά μακροφάγα είναι πιθανό να ευθύνονται για την υπερβολική βλάβη των πνευμόνων. Μια πρόσφατη μελέτη που συνέκρινε τη σύνθεση των ανοσοκυττάρων του υγρού βρογχοκυψελιδικής έκπλυσης από ασθενείς μέτριας και σοβαρής COVID-19 έδειξε ότι σε σοβαρές περιπτώσεις, τα μακροφάγα ήταν φαινοτυπικά πιο φλεγμονώδη, εκφράζοντας υψηλότερα επίπεδα CCR1 και CXCR2 που στρατολογούν άλλα έμφυτα ανοσοκύτταρα, σε σύγκριση με μακροφάγα από περιπτώσεις μέτριας COVID-19 που εξέφραζαν περισσότερες χημειοκίνες που έλκουν τα Τ-κύτταρα (33). Η παρατεταμένη ενεργοποίηση μονοκυττάρων είναι μια πολύ γνωστή αιτία σοβαρής βλάβης των πνευμόνων σε πιθήκους rhesus (34) και σε περιπτώσεις SARS (που προκαλείται από SARS-CoV-1), υψηλότεροι αριθμοί πνευμονικών ουδετερόφιλων και μακροφάγων συσχετίζονται με την ανάπτυξη ARDS (σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας) και μεγαλύτερης βλάβης των πνευμόνων (35). Η μείωση της δραστηριότητας των ουδετερόφιλων μπορεί επίσης να είναι εν μέρει υπεύθυνη επειδή, κατά τη διάρκεια της γήρανσης, αυτά τα κύτταρα χάνουν προοδευτικά την ικανότητά τους να μεταναστεύσουν σε σημεία μόλυνσης και να σκοτώνουν τα μολυσμένα κύτταρα (36-37). Τα φυσικά φονικά κύτταρα, ένα κύριο συστατικό της έμφυτης ανοσίας με ισχυρή κυτταροτοξική δραστηριότητα, είναι μια απίθανη αιτία σοβαρότητας της COVID-19. Ο αριθμός τους είναι σχετικά σταθερός κατά τη διάρκεια της γήρανσης και σε ένα μοντέλο ποντικών SARS, δεν ήταν απαραίτητοι για την κανονική κάθαρση του ιού (38). Για να διακρίνουμε ποιοι από αυτούς τους τύπους κυττάρων παίζουν τους πιο καταστροφικούς ρόλους, θα χρειαστούν πιο λεπτομερείς αναλύσεις του ιστού νεκροψίας ασθενών με COVID-19.
Επιπλέον, η παραγωγή και η ποικιλομορφία βλεννινών, προστατευτικών γλυκοπρωτεϊνών που βρίσκονται στους φραγμούς του βλεννογόνου σε όλο το σώμα, αλλάζουν επίσης κατά τη γήρανση (39-40), αν και ο ρόλος τους στην ανοσία έναντι των κορονοϊών στους ανθρώπους δεν έχει μελετηθεί επαρκώς.
- Το γερασμένο προσαρμοστικό (επίκτητο) ανοσοποιητικό σύστημα
Η ανοσογήρανση του προσαρμοστικού (επίκτητου) ανοσοποιητικού συστήματος είναι επίσης ένας πιθανός παράγοντας που καθορίζει εάν ένας ασθενής εξελιχθεί σε σοβαρή COVID-19 (Εικόνα 2). Βρισκόμενος ακριβώς πάνω από την καρδιά, ο θύμος – ένα πρωτεύον λεμφοειδές όργανο και η θέση ανάπτυξης των Τ-λεμφοκυττάρων και ωρίμανσης των πρώιμων θυμικών προγόνων από το μυελό των οστών – είναι ένας από τους πρώτους ιστούς που βιώνουν τη γήρανση. Μέχρι την ηλικία των 65 ετών, ο θύμος έχει κατά μέσο όρο ~40% του αρχικού του μεγέθους (41), που συμπίπτει με την ενεργοποίηση του φλεγμονοσώματος NLRP3 και της Κασπάσης-1, μιας προ-αποπτωτικής πρωτεάσης (42-43). Η συσσώρευση ενδοθυμικών λιποκυττάρων μειώνει περαιτέρω την κυτταρικότητα του θύμου και επιδεινώνει το μικροπεριβάλλον του θύμου. Η ατροφία του θύμου συμβάλλει επίσης στη μείωση των naïve Τ κυττάρων και στη συσσώρευση λεμφοκυττάρων μνήμης, με αποτέλεσμα ελαττωματική ανοσοεπιτήρηση και εξάντληση των Β κυττάρων, των κυτταροτοξικών Τ κυττάρων και των βοηθητικών Τ κυττάρων (44). Άλλες κοινές επιδράσεις της γήρανσης στο προσαρμοστικό ανοσοποιητικό σύστημα περιλαμβάνουν μείωση της παραγωγής φρέσκων naïve Τ κυττάρων, λιγότερο εκτεταμένο ρεπερτόριο υποδοχέων Τ κυττάρων (TCR), μεταβολική δυσλειτουργία Τ κυττάρων και ασθενέστερη ενεργοποίηση των Τ κυττάρων (45-46). Οι κλωνικοί πληθυσμοί των CD8+ Τ κυττάρων επεκτείνονται κατά τη διάρκεια της γήρανσης, περιορίζοντας την ποικιλομορφία τους, ενώ τα CD4+ T κύτταρα διατηρούν αρκετά διαφορετικούς TCR (47) και, αντί αυτού, υποφέρουν ελλείμματα ενεργοποίησης.
Είναι ενδιαφέρον ότι μια μελέτη διαπίστωσε ότι οι υπεραιωνόβιοι – που ορίζονται ως ενήλικες άνω των 110 ετών – τείνουν να έχουν έναν ασυνήθιστο πληθυσμό κυτταροτοξικών CD4+ Τ κυττάρων των οποίων η ενεργοποίηση δεν μειώνεται με την ηλικία και μπορούν να αναλάβουν τις λειτουργίες τελεστή που συνήθως εκτελούν τα CD8+ Τ κύτταρα (48). Αυτή η συμπεριφορά των Τ κυττάρων μπορεί να εξηγήσει γιατί μερικοί ηλικιωμένοι, ακόμη και μερικοί άνθρωποι άνω των 100, μπορούν να επιβιώσουν από την COVID-19. Η μέτρηση της ευρύτητας (ρεπερτορίου) και της συχνότητας των TCR σε ασθενείς από ένα φάσμα ηλικιών και της σοβαρότητας της νόσου θα πρέπει να πραγματοποιηθεί για να προσδιοριστεί εάν η απώλεια της ποικιλομορφίας των Τ κυττάρων είναι ένας λόγος για τον οποίο τα ιικά φορτία SARS-CoV-2 τείνουν να αυξάνονται σε ηλικιωμένους αλλά όχι στους νέους.
Όχι μόνο μειώνεται η ευρύτητα των ανιγονικών ερεθισμάτων (ρεπερτόριο) των Τ κυττάρων με τη γήρανση, αλλά και ο αριθμός τους. Όσοι είναι άνω των 60 ετών έχουν όλο και περισσότερο χαμηλό αριθμό Τ-λεμφοκυττάρων, μια κατάσταση γνωστή ως λεμφοπενία (49). Επειδή τα Τ κύτταρα εκφράζουν πολύ χαμηλά επίπεδα ACE2, η λεμφοπενία σε ασθενείς με COVID-19 είναι απίθανο να προκαλείται από άμεση μόλυνση από SARS-CoV-2 (50), όπως στην περίπτωση του HIV. Μια προτεινόμενη αιτία της έλλειψης των Τ κυττάρων είναι η εξάντληση του ανοσοποιητικού συστήματος που προκαλείται από επαναλαμβανόμενες εκθέσεις σε ιούς κατά τη διάρκεια της ζωής του ατόμου (51-52). Αυτή η υπόθεση βασίζεται σε πολλές μελέτες που παρακολούθησαν τη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα ατόμων άνω των 60 ετών που είχαν μολυνθεί χρόνια με τον ανθρώπινο κυτταρομεγαλοϊό (CMV) (53-54). Οι κύκλοι της επανεμφάνισης του CMV συσχετίστηκαν με τεράστια αναδιαμόρφωση του ανοσοποιητικού συστήματος, συμπεριλαμβανομένης μιας έντονης εξάντλησης των CD8+ Τ κυττάρων που ήταν πιο προγνωστική για τη θνησιμότητα από όλες τις αιτίες παρά για τη χρονολογική ηλικία. Άλλες μελέτες υποδεικνύουν ότι η εξάντληση των Τ κυττάρων οφείλεται στην αθροιστική έκθεση σε πολλά διαφορετικά παθογόνα και σε παράγοντες τρόπου ζωής, όχι μόνο του CMV (55). Σε χρωμοσωμικό επίπεδο, μια κύρια αιτία εξάντλησης του ανοσοποιητικού είναι η βράχυνση των τελομερών στα CD8+ Τ κύτταρα μνήμης, η οποία προκαλεί κυτταρική γήρανση, που είναι μια κατάσταση διακοπής του κυτταρικού κύκλου και υπερ-φλεγμονή που αποτρέπει την επέκταση κατά την επαναμόλυνση (56). Το γεγονός ότι στις πιο σοβαρές περιπτώσεις COVID-19 τα βρογχοκυψελιδικά CD8+ Τ κύτταρα φαίνεται να έχουν μειωμένη ικανότητα επέκτασης (57) και τα Τ κύτταρα του περιφερικού αίματος εκφράζουν υψηλά επίπεδα του δείκτη ανοσοεξάντλησης PD-1 (58) κάνει αυτή τη θεωρία εύλογη.
Τα Β κύτταρα – προσαρμοστικά ανοσοκύτταρα που παράγουν αντισώματα ως απόκριση στα αντιγόνα του κορονοϊού – είναι επίσης λιγότερο ποικιλόμορφα και λιγότερο ανταποκρινόμενα στη γήρανση (59). Ενώ ο συνολικός αριθμός Β-λεμφοκυττάρων δεν μειώνεται κατά τη γήρανση, τα Β κύτταρα της μνήμης συσσωρεύονται και τα naïve Β κύτταρα εξαντλούνται, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια της ποικιλίας του ρεπερτορίου Β κυττάρων, αν και αυτό δεν έχει ακόμη αποδειχθεί οριστικά στους ανθρώπους (60). Ωστόσο, οι αλλαγές στα πρότυπα γλυκοζυλίωσης IgG έχουν αποδειχθεί ότι συνδέονται ισχυρά με την ηλικία και τη φλεγμονή και προβλέπουν την ανάπτυξη ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία (61). Συγκεκριμένα, οι N-γλυκάνες IgG φαίνεται να είναι οι πιο προγνωστικές για τη βιολογική γήρανση.
Λόγω της έλλειψης έκθεσης στον ήλιο και της μειωμένης παραγωγής βιταμίνης D, περίπου οι μισοί ηλικιωμένοι έχουν ανεπάρκεια σε αυτή τη βιταμίνη (62), η οποία μειώνει την αποτελεσματικότητα τόσο των προσαρμοστικών (επίκτητων) όσο και των έμφυτων ανοσολογικών αποκρίσεων και αυξάνει τον κίνδυνο μόλυνσης (63). Τα επίπεδα βιταμίνης D στους ηλικιωμένους συσχετίζονται με διατηρημένα χαρακτηριστικά ανοσίας, όπως η αναλογία CD4+/CD8+ και χαμηλότερα επίπεδα φλεγμονωδών κυτοκινών μετά από ερέθισμα (64).
- Αυξημένη φλεγμονή και καταιγίδα κυτοκινών στους ηλικιωμένους
Κατά τη διάρκεια της COVID-19, οι ηλικιωμένοι ασθενείς μπορούν να μειώσουν τους τίτλους του ιού τους, μόνο για να κατέλθουν γρήγορα σε κατάσταση σοκ που περιλαμβάνει υπερενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος και υπερπηκτικότητα σε μικρά αιμοφόρα αγγεία (65-66). Αυτός ο γρήγορος και ανεξέλεγκτος καταρράκτης φλεγμονώδους σηματοδότησης εμφανίζεται συνήθως στα τελευταία στάδια της μόλυνσης. Γνωστή ως «καταιγίδα κυτοκινών», επιδεινώνει τη δύσπνοια και την υποξαιμία και προκαλεί φλεγμονή σε σημαντικούς ιστούς όπως οι πνεύμονες, τα νεφρά, η καρδιά, το ήπαρ και ο εγκέφαλος. Το σύνδρομο καταιγίδας κυτοκινών ορίζεται ως η απειλητική για τη ζωή δυσλειτουργία οργάνων που προκαλείται από μια δυσπροσαρμοστική απόκριση του ξενιστή σε μια μολυσματική σκανδάλη (67). Η προκύπτουσα αγγειακή φλεγμονή αναδεικνύεται ως η αιτία μικροαγγειακής βλάβης και θρόμβωσης σε σοβαρές περιπτώσεις COVID-19 (68). Το αρχικό έναυσμα για την καταιγίδα κυτοκινών δεν είναι ακόμη γνωστό, αλλά πιθανότατα περιλαμβάνει την ανίχνευση από το ανοσοποιητικό σύστημα μεγάλης ποσότητας ιικών αντιγόνων που απελευθερώνονται από κύτταρα που πεθαίνουν. Το γιατί οι ηλικιωμένοι είναι ιδιαίτερα επιρρεπείς σε καταιγίδες κυτοκινών είναι επίσης ασαφές.
Τα προφίλ κυτοκινών των ασθενών με COVID-19 τελευταίου σταδίου είναι παρόμοια με ασθενείς με δευτεροπαθή αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστοκυττάρωση, έναν τύπο καταιγίδας κυτοκινών που μπορεί να προκληθεί από συστηματική ιογενή λοίμωξη, συμπεριλαμβανομένων αυξημένων επιπέδων ιντερλευκίνης (IL)-2, IL-6, IL -7, C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP), παράγοντα διέγερσης αποικίας κοκκιοκυττάρων (GCSF), επαγώγιμης από ιντερφερόνη γ πρωτεΐνη 10 (IP-10), μονοκυτταρικής χημειοελκυστικής πρωτεΐνης-1 (MCP-1), φλεγμονώδους πρωτεΐνης 1-α μακροφάγων ( MIP1-α) και παράγοντα νέκρωσης όγκου-α (TNF-α) (69-70).
Ακόμη πιο προγνωστικό του θανάτου από ό, τι τα προφίλ κυτοκινών ορού είναι η αύξηση του προϊόντος αποικοδόμησης του ινώδους D-dimer, που απελευθερώνεται από θρόμβους αίματος στο μικροαγγειακό σύστημα και αποτελεί προγνωστικό για διάχυτη ενδοαγγειακή πήξη (71). Ως εκ τούτου, το D-dimer θεωρείται πλέον ευρέως ως βασικός δείκτης της σοβαρότητας του τελευταίου σταδίου COVID-19. Τα επίπεδα D-dimer αυξάνονται φυσικά με την ηλικία, αντανακλώντας πιθανότατα ένα υψηλότερο βασικό επίπεδο αγγειακής φλεγμονής, η οποία θα μπορούσε να προδιαθέσει τους ασθενείς σε σοβαρή COVID-19. Ως εκ τούτου, θα ήταν ενημερωτικό να γνωρίζουμε εάν τα επίπεδα πριν από την καταιγίδα κυτοκινών των επιπέδων του D-dimer θα μπορούσαν να προβλέψουν ποιος είναι πιθανό να αναπτύξει μια καταιγίδα κυτοκινών.
Στις καταιγίδες κυτοκινών, τα υψηλά επίπεδα IL-6 κάνουν τα αγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα να εκκρίνουν ινώδες (fibrin), το οποίο προκαλεί διάχυτη ενδοαγγειακή πήξη. Στον πνεύμονα, αυτό μπορεί να αποτελεί τη βάση της υποξαιμίας που παρατηρείται σε ασθενείς με φαινομενικά λειτουργικούς πνεύμονες. Εάν αφεθούν χωρίς θεραπεία, οι θρόμβοι απομακρύνουν πρόσθετους παράγοντες πήξης από την κυκλοφορία του αίματος, αυξάνοντας τον κίνδυνο αιμορραγίας (coagulopathy) και πολυοργανικής ανεπάρκειας. Φάρμακα όπως το tocilizumab (Actemra), που εμποδίζουν τη δραστηριότητα των υποδοχέων IL-6, χρησιμοποιούνται επί του παρόντος σε ασθενείς σε προχωρημένα στάδια (72).
Μία στις δύο θανατηφόρες περιπτώσεις COVID-19 βιώνει καταιγίδα κυτοκινών, το 82% των οποίων είναι άνω των 60 ετών (73). Αν και μπορεί να υπάρχουν πολλές ταυτόχρονες πυροδοτήσεις της καταιγίδας, άφθονα στοιχεία δείχνουν ότι η φλεγμονογήρανση είναι ένας σημαντικός παράγοντας, που επιδεινώνεται από την παχυσαρκία, την κακή διατροφή και τη στοματική υγεία, τη μικροβιακή δυσβίωση και τον καθιστικό τρόπο ζωής (74-75). Για παράδειγμα, στα τρωκτικά, η φλεγμονή αυξάνει τον κίνδυνο συνδρόμου καταιγίδας κυτοκινών (76) και, στους ανθρώπους, η ηλικία συσχετίζεται με υψηλότερα βασικά κυκλοφορούντα επίπεδα φλεγμονωδών κυτοκινών συμπεριλαμβανομένων των IL-6, TNF-α, IL-1α και CRP (77-78).
Ένας κεντρικός παράγοντας που θα μπορούσε να βοηθήσει στην εξήγηση της προδιάθεσης για καταιγίδες κυτοκινών είναι το NLRP3, το κύριο πρωτεϊνικό συστατικό του φλεγμονοσώματος. Κατά τη διάρκεια της γήρανσης, υπάρχει μια σταθερή αύξηση στην αφθονία και τη δραστηριότητα του NLRP3 στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, συμπεριλαμβανομένων των κυψελιδικών μακροφάγων του πνεύμονα, τα οποία, μετά από χρόνια διέγερση, συμβάλλουν σε πνευμονική ίνωση (79). Η ενεργοποίηση του φλεγμονοσώματος NLRP3 απαιτεί δύο στάδια, το πρώτο από τα οποία είναι το στάδιο εκκίνησης, που προκαλείται από TLR (Toll-like receptors) ή ενεργοποίηση υποδοχέα παράγοντα νέκρωσης όγκου. Αυτό οδηγεί στην ενεργοποίηση του NF-κB και προάγει την έκφραση των NLRP3, pro-IL-1β και pro-IL-18. Το δεύτερο βήμα, που ονομάζεται επίσης βήμα ενεργοποίησης, πυροδοτείται από μια σειρά ερεθισμάτων που αναδύονται κατά τη διάρκεια λοιμώξεων, όπως η βλάβη των ιστών, τα νουκλεϊκά οξέα και οι πρωτεΐνες εισβολής παθογόνων (80).
Σε ηλικιωμένα άτομα, το NLRP3 μπορεί να είναι έτοιμο για υπερενεργοποίηση από τα αντιγόνα SARS-CoV-2. Η δραστηριότητα του NLRP3 βρίσκεται υπό τον άμεσο έλεγχο της σιρτουίνης 2 (SIRT2), ενός μέλους της οικογένειας των αποακετυλασών σιρτουινών που εξαρτώνται από το NAD+ (SIRT1-7) (81). Κατά τη διάρκεια της γήρανσης, τα επίπεδα NAD+ πέφτουν, μειώνοντας τη δραστηριότητα των σιρτουινών (82). Τα ηλικιωμένα ποντίκια, ειδικά εκείνα με έλλειψη SIRT2, έχουν μειωμένη ανοχή στη γλυκόζη και αυξημένη αντίσταση στην ινσουλίνη (83). Αυτή η μείωση, που επιδεινώνεται από την COVID-19, μπορεί να προάγει την υπερενεργοποίηση του NLRP3 και την πυροδότηση καταιγίδων κυτοκινών σε ασθενείς με COVID-19 (84). Η διατήρηση των επιπέδων NAD+ μπορεί επομένως να ανακουφίσει τα συμπτώματα της COVID-19, μια πιθανότητα που υποστηρίζεται από πρόσφατα δεδομένα που δείχνουν ότι οι πρωτεΐνες SARS-CoV-2 υπερενεργοποιούν τις πολυμεράσες πολυ-ADP-ριβόζης PARP9, -10, -12 και -14 και εξαντλούν το κυτταρικό NAD+ (85). Επιπλέον, οι πρόδρομες ουσίες NAD+ μειώνουν τη φλεγμονή σε ανθρώπους (86-87).
Οι μηχανισμοί μόλυνσης σε άλλους κορονοϊούς υποστηρίζουν την υπόθεση ότι η ενεργοποίηση του NLRP3 είναι ένας πυροδοτητής για καταιγίδες κυτοκινών στους ηλικιωμένους (88-89).
Σε χρόνιες παθήσεις, η υπερδραστηριότητα του φλεγμονοσώματος παίζει κυρίαρχο ρόλο στην ανάπτυξη του διαβήτη τύπου 2 και άλλων ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία (90). Πράγματι, σε ενήλικες μεγαλύτερης ηλικίας, η ανοδική ρύθμιση δύο συνόλων γονιδίων που σχετίζονται με το φλεγμονόσωμα συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο υπέρτασης, μεταβολική δυσλειτουργία, οξειδωτικό στρες και θνησιμότητα. Τα άτομα ηλικίας άνω των 85 ετών που εξέφρασαν χαμηλότερα επίπεδα αυτών των φλεγμονοσωμάτων ήταν λιγότερο πιθανό να πεθάνουν εντός επτά ετών (91). Λαμβανόμενα μαζί, οι γνωστές επιδράσεις των πρωτεϊνών του κορονοϊού στο NAD+, το NLRP3 και τα δύο στάδια ενεργοποίησης των φλεγμονοσωμάτων, αυτά τα δεδομένα παρέχουν μια εύλογη εξήγηση για το γιατί οι συννοσηρότητες συσχετίζονται θετικά με τις καταιγίδες κυτοκινών και τη θνησιμότητα σε ασθενείς με COVID-19.
Μετά την ηλικία και τους αιματολογικούς καρκίνους, η παχυσαρκία είναι ο επόμενος σημαντικός παράγοντας κινδύνου για θάνατο από COVID-19, παρόμοιος με τον διαβήτη τύπου 2 (92). Η παχυσαρκία είναι γνωστό ότι αυξάνει τη δραστηριότητα του NLRP3 και διεγείρει φλεγμονή χαμηλού βαθμού σε ποντίκια, συμπεριλαμβανομένων υψηλότερων επιπέδων χημειοκινών στον ορό και χαμηλότερα εξουδετερωτικά αντισώματα και Τ κύτταρα τελεστή μνήμης κατά τη διάρκεια μιας ιογενούς λοίμωξης (93). Συνεπώς, αυτό μπορεί να εξηγήσει γιατί η παχυσαρκία σχετίζεται με χαμηλότερη επιβίωση σε λοιμώξεις από COVID-19, SARS-CoV-1 και MERS-CoV και γιατί ανθρώπινες ασθένειες που σχετίζονται με την παχυσαρκία, όπως καρδιαγγειακή νόσος, χρόνια νεφρική νόσος και διαβήτης, προδιαθέτουν τους ασθενείς σε καταιγίδες κυτοκινών (94-96). Επιπλέον, προκαλώντας διαρροή στο ενδοθήλιο του μικροαγγειακού συστήματος, η παχυσαρκία και ο διαβήτης τύπου 2, μπορεί να αυξήσει την ικανότητα του SARS-CoV-2 να μολύνει περικύτταρα που φαίνεται να εκφράζουν τον ACE2 σε επίπεδα πολύ μεγαλύτερα από τα γύρω κύτταρα (97).
- ACE2 στους ηλικιωμένους
Η ανάλυση της έκφρασης του γονιδίου ACE2 (ένζυμο μετατροπής αγγειοτενσίνης 2) στους πνεύμονες ασθενών με COVID-19 με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση και χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια βρήκε συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης του ACE2 και της σοβαρότητας της COVID-19 (98). Έτσι, η σχετιζόμενη με την ηλικία απορρύθμιση του ACE2 θα μπορούσε να εξηγήσει γιατί η ηλικία είναι τόσο παράγοντας κινδύνου για επιπλοκές της COVID-19 και γιατί οι καρδιαγγειακές παθήσεις και η υπέρταση προδιαθέτουν τους ασθενείς να αναπτύξουν μια πιο επιθετική μορφή COVID-19.
- Σιρτουίνες και NAD+
Οι σιρτουίνες είναι μια οικογένεια αποακυλασών λυσίνης που εξαρτώνται από NAD+ που ελέγχουν πολλές πτυχές της αντοχής στο στρες και της άμυνας στα παθογόνα. Η SIRT1 είναι μια πυρηνική αποακετυλάση ιστόνης που καταστέλλει τον πολλαπλασιασμό του ιού και τη χρόνια φλεγμονή (99). Κατά τη διάρκεια της γήρανσης, και ίσως ιδιαίτερα κατά την πορεία της COVID-19, τα επίπεδα του NAD+ μειώνονται (100-101).
Ρυθμίζοντας αρνητικά τη δραστηριότητα του NLRP3, η SIRT1 και η σχετική πρωτεΐνη SIRT2, φαίνεται να παίζουν βασικό ρόλο στην καταστολή της οξείας πνευμονικής φλεγμονής κατά τη σήψη (102). Τα ποντίκια που δεν έχουν SIRT1, για παράδειγμα, εμφανίζουν επιδεινωμένη ενεργοποίηση φλεγμονοσώματος (103).
Επιπλέον, ως αποτέλεσμα της εξάντλησης του NAD+ σε μοντέλα ποντικών με μη ελεγχόμενο διαβήτη, η επισκευή του DNA αμβλύνεται οδηγώντας σε πνευμονική φλεγμονή, γήρανση και ίνωση (104), γεγονός που θα μπορούσε να εξηγήσει γιατί οι διαβητικοί είναι πιο επιρρεπείς στην COVID-19. Η SIRT1 εξασθενεί επίσης την οξεία φλεγμονώδη απόκριση μέσω αποακετυλίωσης του H4K16 στον προαγωγέα TNF-α (105). Μια άλλη πυρηνική σιρτουΐνη, η SIRT6 εξασθενεί τη σηματοδότηση NF-kB αποακετυλιώνοντας το H3K9 (106). Έτσι, η μείωση του NAD+ και ο γνωστός εσφαλμένος εντοπισμός των SIRT1 και SIRT6 στο γονιδίωμα κατά τη διάρκεια της γήρανσης (107-108), θα μπορούσαν να συμβάλλουν σημαντικά στα συμπτώματα της COVID-19 που εξαρτώνται από την ηλικία. Ως εκ τούτου, οι πρόδρομες ουσίες NAD+, όπως οι NMN (nicotinamide mononucleotide) και NR (nicotinamide riboside) (109), έχουν προταθεί ως πιθανές θεραπείες για την COVID-19, ειδικά σε άτομα μεγαλύτερης ηλικίας. Απαιτούνται κλινικές μελέτες για να καθοριστεί εάν η λήψη NAD+ θα ωφελούσε στα πρώιμα στάδια του SARS-CoV-2 για τη μείωση της αναπαραγωγής ή εάν η θεραπεία με NAD+ κατά τη διάρκεια της οξείας COVID-19 μπορεί να επιταχύνει την ανάρρωση.
- Βιολογικά ρολόγια
Την τελευταία δεκαετία, αναπτύχθηκε μια ποικιλία βιολογικών ρολογιών για την πρόβλεψη της ανθρώπινης υγείας και μακροζωίας με μεγαλύτερη ακρίβεια από τη χρονολογική ηλικία, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που βασίζονται σε πρότυπα μεθυλίωσης DNA (110-112), φλεγμονές (113), πρότυπα γονιδιακής έκφρασης (114), ευθραυστότητα (frailty) (115-116), πρωτεΐνες ορού (117) και γλυκοζυλίωση IgG (118-120). Δεδομένου ότι αυτά τα ρολόγια παρέχουν ένα ποσοτικό μέτρο του ρυθμού γήρανσης ενός ατόμου και της συνολικής ανθεκτικότητάς του, τα βιολογικά ρολόγια μπορεί να είναι χρήσιμα για τον εντοπισμό πληθυσμών σε κίνδυνο και για την πρόβλεψη, εντός αυτών των πληθυσμών, ποιοι είναι πιο πιθανοί να προχωρήσουν σε σοβαρή COVID-19.
- Επιγενετικά ρολόγια
Οι εκτιμήσεις που βασίζονται σε μελέτες σε δίδυμους τοποθετούν τη συμβολή των μη γενετικών παραγόντων στον προβλεπόμενο φαινότυπο COVID-19 στο 50% (121) και στο συνολικό βάρος της νόσου στην τρίτη ηλικία σε περίπου 80% (122). Πράγματι, παράγοντες του τρόπου ζωής που επηρεάζουν το επιγονιδίωμα, όπως η πρόσληψη θερμίδων, μπορεί να αυξήσουν την ευαισθησία στην COVID-19. Η επιγενετική ηλικία είναι μεγαλύτερη από τη χρονολογική ηλικία σε διάφορα πλαίσια ασθενειών και χαμηλότερη στους μακρόβιους ανθρώπους, παρέχοντας ισχυρές ενδείξεις ότι η επιγενετική ηλικία αντανακλά τη βιολογική ηλικία. Οι αλλαγές που σχετίζονται με την ηλικία στο επιγονιδίωμα έχουν βαθιές επιπτώσεις στο ανοσοποιητικό σύστημα, συμπεριλαμβανομένης της λειτουργίας των Τ κυττάρων, της παραγωγής κυτοκινών και της αναγνώρισης προτύπων μακροφάγων. Η μεθυλίωση του DNA πιστεύεται ότι καθορίζει τον ρυθμό του ρολογιού της γήρανσης σε αρκετούς ιστούς θηλαστικών, συμπεριλαμβανομένων των αιμοποιητικών κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος (123). Τα επιγενετικά ρολόγια που μετρούν τη μεθυλίωση του DNA σε συγκεκριμένες θέσεις CpG είναι το πιο ευρέως χρησιμοποιούμενο μέτρο βιολογικής ηλικίας και ευαισθησίας σε ασθένειες (124-125). Η αποκατάσταση του θύμου αδένα χρησιμοποιώντας ένα φαρμακευτικό κοκτέιλ μετφορμίνης, αυξητικής ορμόνης και δεϋδροεπιανδροστερόνης οδήγησε στην αναστροφή των χαρακτηριστικών της ανοσογήρανσης, αυξάνοντας συγκεκριμένα τα naïve Τ κύτταρα και μειώνοντας τα γερασμένα PD-1+ Τ κύτταρα, μαζί με την αντιστροφή του επιγενετικού ρολογιού κατά περίπου 1,5 έτος (126). Η επιγενετική ηλικία μπορεί να είναι καλύτερος βιοδείκτης από τη χρονολογική ηλικία για την πρόβλεψη του τρόπου με τον οποίο η διακύμανση των παραγόντων του τρόπου ζωής και οι συννοσηρότητες που σχετίζονται με την ηλικία αυξάνουν την ευαισθησία στην COVID-19 και μπορεί επίσης να βοηθήσει στον προσδιορισμό εάν η μόλυνση από COVID-19 επιταχύνει την επιγενετική ηλικία. Οι ερευνητές ελπίζουν να εξετάσουν τόσο μετρώντας τις ηλικίες μεθυλίωσης DNA δείγματα περιφερικού αίματος από χιλιάδες ασθενείς με COVID-19 όσο και συσχετίζοντας τις μετρήσεις ηλικίας μεθυλίωσης με κλινικά αποτελέσματα (127).
- Ρολόγια γλυκοζυλίωσης
Οι αλλαγές στη γλυκοζυλίωση κατά τη γήρανση μπορεί επίσης να προδιαθέσουν τα ηλικιωμένα άτομα σε σοβαρή COVID-19. Η γλυκοζυλίωση είναι η ενζυματική διαδικασία με την οποία οι υδατάνθρακες που ονομάζονται γλυκάνες, όπως το σιαλικό οξύ, η μαννόζη και η φουκόζη, συνδέονται ομοιοπολικά με πρωτεΐνες ή λιπίδια, συνήθως στην κυτταρική επιφάνεια ή στην κυκλοφορία του αίματος. Το ρεπερτόριο γλυκανών ενός ατόμου – ένα αξιοσημείωτο παράδειγμα είναι ο τύπος των Ν-γλυκανών που συνδέονται με τις ανοσοσφαιρίνες (128) – αλλάζει ανάλογα με την ηλικία και τους περιβαλλοντικούς παράγοντες, όπως το κάπνισμα και η κακή διατροφή (129). Ο τύπος των γλυκανών που συνδέονται με τα IgG επηρεάζει τις προ- και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητές τους (130). Η μειωμένη γαλακτοζυλίωση των IgG σχετίζεται με κεντρική παχυσαρκία (131) και φλεγμονή στο πλαίσιο του διαβήτη (132). Τα βιολογικά ρολόγια που βασίζονται στη γλυκοζυλίωση IgG είναι σε θέση να προβλέψουν τη χρονολογική ηλικία εντός 10 ετών και μπορούν να βελτιωθούν με τη συμπερίληψη κλινικών παραμέτρων (133). Έτσι, οι αλλαγές στο γλύκωμα (glycome) με την ηλικία θα μπορούσαν να χρησιμεύσουν τόσο ως δείκτης βιολογικής ηλικίας όσο και θα μπορούσαν ενδεχομένως να προβλέψουν τη σοβαρότητα της COVID-19.
Η γήρανση αλλάζει επίσης το γλύκωμα μέσω μη ενζυματικής γλυκοζυλίωσης, με την οποία τα σάκχαρα που κυκλοφορούν στα εξωκυτταρικά διαμερίσματα συνδέονται ομοιοπολικά με πρωτεΐνες και λιπίδια για να σχηματίσουν τελικά προϊόντα προηγμένης γλυκοζυλίωσης (AGE). Τα AGE υπάρχουν σε μεγάλες ποσότητες στη δυτική δίαιτα και η μεγαλύτερη κατανάλωση διαιτητικών AGE αυξάνει τον TNF-α ορού (134). Τα AGE τείνουν να συσσωρεύονται υπό υπεργλυκαιμικές συνθήκες και συμβάλλουν στην παθολογία πολλών ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία, όπως ο διαβήτης τύπου 2 και η παχυσαρκία (135). Τα AGE μπορεί να αυξήσουν τη σοβαρότητα της COVID-19 στους ηλικιωμένους αναστέλλοντας το φλεγμονώδες NLRP3 κατά τα πρώιμα στάδια της ιογενούς λοίμωξης (136) όταν το φλεγμονώδες πρόγραμμα ενεργοποιείται από την πρωτεΐνη SARS-CoV-1 3a (137). Τα AGE διαδραματίζουν επίσης ρόλο στην ενεργοποίηση των οδών πήξης, συμβάλλοντας δυνητικά στη διάχυτη ενδοαγγειακή πήξη που παρατηρείται σε ασθενείς με COVID-19.
- Ανοσοποιητικά ρολόγια
Μεταξύ των ατόμων, η ετερογένεια του ανοσοποιητικού συστήματος αυξάνεται κατά τη διάρκεια της γήρανσης και μπορεί να εξηγήσει τις διαφορές στην ευαισθησία σε μολυσματικές ασθένειες. Ένα βιολογικό ρολόι που βασίζεται στο ανοσοποιητικό σύστημα και ονομάζεται IMM-AGE (immune age) αναπτύχθηκε πρόσφατα και προβλέπει τη θνησιμότητα από κάθε αιτία σε ηλικιωμένους ενήλικες με μεγαλύτερη ακρίβεια ακόμη και από τα ρολόγια μεθυλίωσης του DNA (138). Επειδή το IMM-AGE είναι ακόμη σε θέση να καταγράψει και να προβλέψει την επίδραση της φλεγμονής στο καρδιαγγειακό σύστημα και επειδή η θνησιμότητα από COVID-19 είναι τόσο στενά συνδεδεμένη με καρδιαγγειακές παθήσεις και φλεγμονές, αυτό το ρολόι μπορεί να αποδειχθεί το πιο ακριβές στον εντοπισμό ευπαθών ατόμων στην COVID-19.
- Γεροπροστατευτικά για τη βελτίωση της ανοσίας
Η προχωρημένη ηλικία είναι μακράν ο σημαντικότερος παράγοντας κινδύνου για θάνατο από COVID-19, ανεξάρτητα από τις υποκείμενες συννοσηρότητες. Αυτό το εντυπωσιακό γεγονός οδήγησε πολλούς ερευνητές να υποθέσουν εάν μόρια που στοχεύουν στη γήρανση, που ονομάζονται γεροπροστατευτικά, θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για την καταπολέμηση λοιμώξεων σε ηλικιωμένους (139). Κυρίως μέσω της ρύθμισης του κυτταρικού μεταβολισμού, ο στόχος της οδού σηματοδότησης της ραπαμυκίνης (mTOR) των θηλαστικών ελέγχει διάφορες ανοσολογικές λειτουργίες όπως η παρουσίαση αντιγόνου, η ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού, η διαφοροποίηση και η παραγωγή κυτοκινών (140-141). Οι αναστολείς mTOR (mammalian target of rapamycin) χαμηλής δόσης παρουσιάζουν ορμητική δράση στους ηλικιωμένους, φαινομενικά βελτιώνοντας την ανοσία και μειώνοντας τα ποσοστά μόλυνσης. Άτομα άνω των 65 ετών που λάμβαναν αναστολείς mTOR για έξι εβδομάδες ανταποκρίθηκαν πιο σθεναρά όταν προκλήθηκαν με εμβόλιο γρίπης και έδειξαν μειωμένα επίπεδα του δείκτη εξάντλησης των Τ-κυττάρων PD-1 (142). Σε μια παρόμοια κλινική δοκιμή, παρατηρήθηκε προστασία από λοίμωξη και αύξηση της έκφρασης του αντι-ιικού γονιδίου ακόμη και ένα χρόνο μετά τη θεραπεία 6 εβδομάδων με τους αναστολείς του συμπλέγματος mTOR 1 (mTORC1) (143), αν και το αποτέλεσμα δεν αναπαρήχθη σε δοκιμή φάσης 3.
Η μετφορμίνη, ένας γεροπροστατευτής μείωσης της γλυκόζης του αίματος που ενεργοποιεί την ενεργοποιημένη από 5’AMP πρωτεϊνική κινάση (AMPK) και αναστέλλει την οδό mTOR, έχει επίσης προταθεί ως πιθανό φάρμακο για την καταπολέμηση της σοβαρής λοίμωξης SARS-CoV-2 σε ηλικιωμένους. Εκτός από την πιθανή αντιιϊκή της δράση που ευαισθητοποιεί την ινσουλίνη (144), η μετφορμίνη προσδίδει μια μυριάδα αντιγηραντικών πλεονεκτημάτων, συμπεριλαμβανομένης της βελτίωσης του μεταβολισμού των μιτοχονδρίων, της μείωσης των φλεγμονωδών κυτοκινών, της προστασίας έναντι της γονιδιωματικής αστάθειας και της μείωσης της κυτταρικής γήρανσης (145), τα οποία μπορεί να ενισχύσουν την αντίσταση του γερασμένου σώματος στην COVID-19.

Αναποτελεσματική κάθαρση της λοίμωξης SARS-CoV-2 στο ηλικιωμένο αναπνευστικό σύστημα. Ο ιός SARS-CoV-2 συνδέεται με τα ένζυμα ACE2 στα επιθηλιακά κύτταρα των αεραγωγών στην ανώτερη αναπνευστική οδό όπου υφίστανται ενδοκυττάρωση και αναδιπλασιάζονται (πάνω αριστερά), προειδοποιώντας το ανοσοποιητικό σύστημα. Στη συνέχεια, οι ιοί ταξιδεύουν στις κυψελίδες και μολύνουν πνευμονοκύτταρα τύπου 2 τα οποία, στο νεανικό σύστημα (κάτω αριστερά), αναγνωρίζονται από κυψελιδικά μακροφάγα (AM) ή δενδριτικά κύτταρα (δεν απεικονίζονται) που απελευθερώνουν κυτοκίνες και παρουσιάζουν αντιγόνα στα Τ κύτταρα και σε άλλα προσαρμοστικά ανοσοποιητικά κύτταρα. Τα Τ κύτταρα με τους κατάλληλους υποδοχείς ενεργοποιούν άλλα λεμφοκύτταρα ή σκοτώνουν άμεσα τα μολυσμένα κύτταρα, αποτρέποντας την εξάπλωση του ιού. Τα ουδετερόφιλα μεταναστεύουν στις θέσεις μόλυνσης για να καθαρίσουν τα μολυσμένα κυτταρικά υπολείμματα. Στο ηλικιωμένο σύστημα (πάνω δεξιά), τα σήματα προειδοποίησης ιών είναι αρχικά αργά, με αποτέλεσμα μεγαλύτερη αναπαραγωγή του ιού. Τα ελαττωματικά μακροφάγα και τα Τ κύτταρα με περιορισμένο ρεπερτόριο υποδοχέων είναι λιγότερο αποτελεσματικά (κάτω δεξιά). Περισσότερα κύτταρα μολύνονται, προκαλώντας υψηλά επίπεδα φλεγμονώδους σηματοδότησης κυτοκινών. Η επένδυση των ενδοθηλιακών κυττάρων του τριχοειδούς γίνεται φλεγμονώδες, οι ινοβλάστες ενεργοποιούνται και τα ιικά συστατικά του SARS-CoV-2 και οι κυτοκίνες εισέρχονται στην κυκλοφορία του αίματος. Υγρό γεμίζει την κυψελίδα, μειώνοντας την ικανότητα των πνευμόνων και ο ιός μολύνει τα μικροαγγειακά περικύτταρα σε άλλα όργανα. Μια καταιγίδα κυτοκινών ξεκινά την πήξη των μικροαγγείων, προκαλώντας σοβαρή υποξία, πηκτικότητα και ανεπάρκεια οργάνων.

Παράγοντες που αυξάνουν τον κίνδυνο θανάτου από COVID-19. Η επιγενετική απορρύθμιση, τα ελαττώματα του ανοσοποιητικού, η προχωρημένη βιολογική ηλικία και άλλοι παράγοντες αυξάνουν τον κίνδυνο καταιγίδας κυτοκινών και θανάτου από COVID-19. Η αυστηρά ελεγχόμενη ενεργοποίηση του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος είναι απαραίτητη για την αναγνώριση και την κάθαρση του ιού. Η καταιγίδα κυτοκινών είναι το αποτέλεσμα της παρατεταμένης ενεργοποίησης του καταρράκτη σηματοδότησης της φλεγμονής και μπορεί να οδηγήσει σε υπερπηκτικότητα σε μικρά αιμοφόρα αγγεία, η οποία οδηγεί σε βλάβη των ιστών, διάχυτη ενδοοαγγειακή πήξη (DIC) και πολυοργανική ανεπάρκεια. Η φλεγμονογήρανση και ο ανοσογήρανση συμβάλλουν στην ανάπτυξη καταιγίδας κυτοκινών. Το D-dimer, ένα προϊόν αποδόμησης του ινώδους και προγνωστικό της διάχυτης ενδαγγειακής πήξης (DIC), και τα αυξημένα επίπεδα της κυτοκίνης, IL-6, συνδέονται στην κλινική με αυξημένη θνησιμότητα. Η επιγενετική απορρύθμιση του ανοσοποιητικού συστήματος και του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης (R)AS μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο θανάτου. Μια ποικιλία βιολογικών ρολογιών έχει αποδειχθεί ότι προβλέπει την ανθρώπινη υγεία και τη μακροζωία με μεγαλύτερη ακρίβεια σε σχέση με τη χρονολογική ηλικία. Ένα άτομο με βιολογική ηλικία μεγαλύτερη από τη χρονολογική του ηλικία πιστεύεται ότι υφίσταται επιταχυνόμενη γήρανση, η οποία μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο θανάτου από COVID-19. Άτομα με συννοσηρότητες όπως καρδιαγγειακή νόσο, διαβήτη, παχυσαρκία και ΧΑΠ, διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο θανάτου από COVID-19. Αντίθετα, τα άτομα που ζουν υγιεινό τρόπο ζωής και καταναλώνουν γεροπροστατευτικά όπως η μετφορμίνη, η ρεσβερατρόλη και οι ενισχυτές NAD+ μπορεί να έχουν μειωμένο κίνδυνο θανάτου.

Αλλαγές που σχετίζονται με την ηλικία που αυξάνουν την ευαισθησία στην COVID-19. Το γερασμένο ανοσοποιητικό σύστημα υφίσταται ανοσογήρανση, αλλοιώσεις της ποικιλομορφίας των Τ-κυττάρων και χρόνια ενεργοποίηση του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος, γνωστή ως φλεγμονογήρανση. Αυτά τα χαρακτηριστικά του γερασμένου ανοσοποιητικού συστήματος ακρωτηριάζουν την ικανότητα του σώματος να καθαρίζει τον ιό SARS-CoV-2, προκαλεί και διατηρεί καταιγίδες κυτοκινών, έπειτα προκαλεί οξεία βλάβη οργάνων, διάχυτη ενδοαγγειακή πήξη (DIC) και πολυοργανική ανεπάρκεια. Μια σχετιζόμενη με την ηλικία μείωση του NAD+ έχει ως αποτέλεσμα την καταστολή του NLRP3 και του φλεγμονοσώματος σε άτομα μεγαλύτερης ηλικίας, επιδεινώνοντας περαιτέρω την καταιγίδα κυτοκινών. Οι κορονοϊοί διαθέτουν επίσης μια ADP-ριβοσυλυδρολάση που μειώνει περαιτέρω τα ήδη χαμηλά επίπεδα NAD+ στους ηλικιωμένους. Η ισοπέδωση του επιγενετικού τοπίου κατά τη διάρκεια της γήρανσης έχει ως αποτέλεσμα αλλαγές στη σύνθεση και τη λειτουργία των ανοσοκυττάρων που μειώνουν την ικανότητα του ανοσοποιητικού συστήματος να ανταποκρίνεται στη μόλυνση. Η επιγενετική απορρύθμιση του ACE2 μπορεί επίσης να επηρεάσει αυξημένα ιικά φορτία σε ηλικιωμένους. Η απορρύθμιση του RAS κατά τη γήρανση και στο πλαίσιο της νόσου που σχετίζεται με την ηλικία, όπως η καρδιαγγειακή νόσος, η υπέρταση, η ΧΑΠ και η παχυσαρκία, συμβάλλει στη σοβαρότητα της λοίμωξης COVID-19. Το γλύκωμα (glycome) που ελέγχει μια ποικιλία οδών σηματοδότησης του ανοσοποιητικού συστήματος αλλάζει κατά τη γήρανση και στο πλαίσιο μεταβολικών ασθενειών. Για παράδειγμα, οι μειώσεις της γαλακτοζυλίωσης IgG συμβάλλουν στη χρόνια φλεγμονή. Τα βιολογικά ρολόγια που μετρούν διαφορετικούς βιοδείκτες βιολογικής ηλικίας μπορεί να εξηγούν την αυξημένη ευαισθησία στην COVID-19 με μεγαλύτερη ακρίβεια από την προχωρημένη χρονολογική ηλικία.
Φλεγμονογήρανση (Inflammaging)
Η φλεγμονογήρανση είναι μια χρόνια, στείρα φλεγμονή χαμηλού βαθμού που αναπτύσσεται με την προχωρημένη ηλικία, απουσία εμφανούς μόλυνσης και μπορεί να συμβάλλει σε κλινικές εκδηλώσεις άλλων παθολογιών που σχετίζονται με την ηλικία. Η φλεγμονή θεωρείται ότι προκαλείται από την απώλεια ελέγχου της συστηματικής φλεγμονής με αποτέλεσμα τη χρόνια, υπερδιέγερση του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος. Η φλεγμονή είναι ένας σημαντικός παράγοντας κινδύνου για τη θνησιμότητα και τη νοσηρότητα σε ηλικιωμένα άτομα (146).
Η φλεγμονή είναι απαραίτητη για την προστασία από ιογενείς και βακτηριακές λοιμώξεις, καθώς και από επιβλαβή ερεθίσματα. Αποτελεί αναπόσπαστο μέρος της διαδικασίας επούλωσης, αν και η παρατεταμένη φλεγμονή μπορεί να είναι επιζήμια. Η δυναμική του δικτύου της φλεγμονής αλλάζει με την ηλικία και παράγοντες όπως τα γονίδια, ο τρόπος ζωής και το περιβάλλον συμβάλλουν σε αυτές τις αλλαγές (147).
Ο λεπτός έλεγχος και η ρύθμιση της απόκρισης του ανοσοποιητικού συστήματος γίνεται εύθραυστος και λιγότερο ακριβής με την ηλικία, όπως φαίνεται με άλλα σωματικά συστήματα. Η αναδιαμόρφωση του ανοσοποιητικού συστήματος στους ηλικιωμένους θεωρείται ότι χαρακτηρίζεται από αδυναμία ελέγχου της συστηματικής φλεγμονής. Με την ηλικία, ο αριθμός των λεμφοκυττάρων που παράγονται μειώνεται και η σύνθεση και η ποιότητα της δεξαμενής των ώριμων λεμφοκυττάρων αλλάζει (148). Ενώ η αποτελεσματικότητα του προσαρμοστικού (επίκτητου) ανοσοποιητικού συστήματος μειώνεται, οι έμφυτοι μηχανισμοί του ανοσοποιητικού γίνονται υπερδραστήριοι και λιγότερο ακριβείς, οδηγώντας σε αύξηση των φλεγμονωδών φαινοτύπων που συμβάλλουν στη «φλεγμονογήρανση». Όλα μαζί συμβάλλουν σε μια λιγότερο αποτελεσματική απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος σε παθογόνα και χρόνιους, συστημικούς φλεγμονώδεις φαινοτύπους.
Η φλεγμονογήρανση είναι ένα σύνθετο και συστημικό ζήτημα, πιθανότατα αποτέλεσμα πολλών παραγόντων. Ας εξετάσουμε τους παράγοντες που οδηγούν σε φλεγμονογήρανση:
- Ενεργοποίηση φλεγμονοσωμάτων
Η υπερβολική ενεργοποίηση του φλεγμονοσώματος είναι ένας μηχανισμός που συμβάλλει στη φλεγμονή. Το φλεγμονόσωμα είναι ένα σύμπλεγμα πολλαπλών πρωτεϊνών που όταν ενεργοποιείται ρυθμίζει τις κασπάσες που διασπούν τις κυτοκίνες και καταλήγουν σε μια φλεγμονώδη απόκριση σηματοδότησης (149-151). Οι υποδοχείς που υπάρχουν στην επιφάνεια του κυττάρου λειτουργούν ως αισθητήρες για την ανίχνευση βλαβών και παθογόνων παραγόντων. Όταν ενεργοποιηθεί, αυτό το σύστημα μπορεί να συνεχίσει να προκαλεί φλεγμονώδη έκκριση κυτοκινών και μερικές φορές κυτταρικό θάνατο (152-153). Η έκκριση των φλεγμονωδών κυτοκινών δρα ως τελεστής ή ως απόκριση σε τέτοια ερεθίσματα.
Τα ερεθίσματα που μπορούν να τροφοδοτήσουν τη συγκρότηση φλεγμονoσωμάτων περιλαμβάνουν μοριακά μοτίβα που σχετίζονται με παθογόνο (PAMPS), μοριακά μοτίβα που σχετίζονται με βλάβη (DAMPS), θρεπτικά συστατικά και τη μικροχλωρίδα (microbiota) (154). Αυτά τα διάφορα μόρια αναγνωρίζονται από υποδοχείς έμφυτων ανοσοκυττάρων, κάτι που επιτρέπει σε πολλά διαφορετικά σήματα να οδηγήσουν σε ενεργοποίηση και κατά συνέπεια σε φλεγμονή. Παραδείγματα ερεθισμάτων που δρουν ως PAMPS περιλαμβάνουν ιογενή και βακτηριακή λοίμωξη, όπως ο κυτταρομεγαλοϊός και η περιοδοντίτιδα αντίστοιχα. Παραδείγματα DAMPS περιλαμβάνουν λανθασμένα διπλωμένες και οξειδωμένες πρωτεΐνες, κυτταρικά υπολείμματα και αυτονουκλεϊκά οξέα.
- Δημιουργία ειδών αντιδραστικού οξυγόνου
Εκτός από την ενεργοποίηση των φλεγμονοσωμάτων, με την ηλικία, τα κυτταρικά συστατικά συσσωρεύουν αντιδραστικά είδη οξυγόνου (ROS). Αυτές οι ελεύθερες ρίζες μπορούν να βλάψουν το DNA, τα λιπίδια και τις πρωτεΐνες και είναι σε θέση να οδηγήσουν σε γήρανση των κυττάρων. Αυτό συνοδεύεται από απώλεια της αποτελεσματικότητας των μηχανισμών αποκατάστασης βλάβης του DNA (155). Αυτό έχει ως αποτέλεσμα τη φλεγμονώδη έκκριση κυτοκινών, η οποία συμβάλλει σε χαμηλού βαθμού, χρόνια φλεγμονή απουσία παθογόνου ή βλάβης, αλλά μάλλον ως απόκριση σε κατεστραμμένα μόρια, όπως τα οξειδωμένα νουκλεοτίδια (156).
- Φαινότυπος SASP
Οι πληθυσμοί των γερασμένων κυττάρων αυξάνονται με την ηλικία και εκκρίνουν ένα φλεγμονώδες κοκτέιλ χημικών ουσιών, μια κατάσταση γνωστή ως εκκριτικός φαινότυπος που σχετίζεται με τη γήρανση (SASP) (157). Τα κύτταρα με το SASP χαρακτηρίζονται από τη διακοπή του κυτταρικού κύκλου, την απελευθέρωση φλεγμονωδών παραγόντων και την κατοχή μιας συγκεκριμένης μορφολογίας. Αυτά τα κύτταρα προάγουν τον εκφυλισμό των ιστών και είναι σε θέση να εξαπλωθούν σε άλλες περιοχές μέσω των φλεγμονωδών εκκριτικών μορίων που απελευθερώνονται (158). Αυτό συμβάλλει στη φλεγμονή καθώς η φλεγμονώδης έκκριση συμβάλλει στην έμφυτη ενεργοποίηση και εξάντληση του ανοσοποιητικού.
- Λειτουργική πτώση στην αυτοφαγία και τη μιτοφαγία
Μια άλλη συμβολή στη φλεγμονή είναι η μείωση της αποτελεσματικής ικανότητας αυτοφαγίας και μιτοφαγίας (επιλεκτική αποικοδόμηση των μιτοχονδρίων από την αυτοφαγία που συμβαίνει σε ελαττωματικά μιτοχόνδρια). Αυτή είναι μια ουσιαστική διαδικασία για την κυτταρική καθαριότητα που αποτρέπει τη συσσώρευση πρωτεϊνών και τη συσσώρευση κατεστραμμένων μιτοχονδρίων που παράγουν μεγάλες ποσότητες ενεργών ειδών οξυγόνου (159). Η απώλεια αποτελεσματικών αυτοφαγικών διεργασιών οδηγεί σε συσσώρευση κατεστραμμένων πρωτεϊνών. Καθώς η ακρίβεια των φλεγμονοσωμάτων μειώνεται με την ηλικία, αυτά τα συσσωματώματα, που συνήθως αποικοδομούνται, μπορούν να αναγνωριστούν ως παθογόνα και να οδηγήσουν σε φλεγμονώδη απόκριση. Αυτό συμβάλλει σε φλεγμονή και εμπλέκεται επίσης σε πολλές νευροεκφυλιστικές ασθένειες.
- Άλλοι παράγοντες
Άλλοι πιθανοί παράγοντες που μπορεί να οδηγήσουν σε φλεγμονή περιλαμβάνουν ανεπαρκή ύπνο, υπερθρεψία, σωματική αδράνεια, αλλοιωμένο μικροβίωμα του εντέρου, μειωμένο εντερικό επιθηλιακό φραγμό και χρόνιο στρες που εμφανίζεται σε οποιοδήποτε στάδιο της ζωής του ατόμου (160-162). Κυτοκίνες με φλεγμονώδεις ιδιότητες μπορούν επίσης να εκκριθούν από τον λιπώδη ιστό (163).
Ας εξετάσουμε τους βιοδείκτες της φλεγμονογήρανσης
Οι κυτοκίνες χρησιμοποιούνται επί του παρόντος ως βιοδείκτες φλεγμονογήρανσης καθώς είναι ενδεικτικές της φλεγμονής και παίζουν μεγάλο ρόλο στη ρύθμιση της προ- και αντι-φλεγμονώδους ανοσολογικής ρύθμισης. Οι κυτοκίνες είναι μικρές πρωτεΐνες που εκκρίνονται από πολλούς τύπους κυττάρων που είναι πολύ σχετικοί με τη μελέτη της γήρανσης και της μακροζωίας. Μελέτες γήρανσης δείχνουν ότι μια υγιής ισορροπία της προ- και αντι-φλεγμονώδους έκκρισης κυτοκινών σχετίζεται με επιτυχή γήρανση, ενώ η απορρύθμιση αυτού του συστήματος έχει ως αποτέλεσμα φλεγμονές, φτωχούς φαινοτύπους γήρανσης και άλλες ασθένειες που σχετίζονται με τη γήρανση (164). Επί του παρόντος, τα επίπεδα TNFa, IL-6 και IL-1 μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως φλεγμονώδεις βιοδείκτες που υποδεικνύουν αδυναμία, αλλοιωμένο ανοσοποιητικό σύστημα, λειτουργική πτώση και θνησιμότητα που σχετίζεται με φλεγμονή (165). Υπάρχουν επίσης βιοδείκτες ανοσογήρανσης και εμπλέκονται αλλαγές στα Τ κύτταρα, στις αναλογίες CD4/CD8 (αναλογία βοηθητικών Τ κυττάρων προς κυτταροτοξικά Τ κύτταρα) καθώς και στον φαινότυπο SASP.
- Ιντερλευκίνη 6
Η IL-6 έχει φλεγμονώδη φύση και μπορεί να παραχθεί από πολλά κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος καθώς και από μη ανοσοκύτταρα, όπως οι ινοβλάστες. Αυτή η κυτοκίνη έχει εντοπιστεί σε πολλά όργανα όπως οι πνεύμονες, ο λιπώδης ιστός, οι μύες και ο εγκέφαλος. Η συγκέντρωση αυτής της κυτοκίνης είναι συνήθως πολύ χαμηλή ή μη ανιχνεύσιμη σε νεαρούς ενήλικες, αν και τα επίπεδα αυξάνονται στην τρίτη ηλικία και είναι πολύ υψηλά στους ηλικιωμένους. Επιπλέον, η αυξημένη IL-6 έχει επίσης συσχετιστεί με αναπηρία και θνησιμότητα σε ενήλικες μεγαλύτερης ηλικίας. Τα υψηλά επίπεδα ορού σχετίζονται με γνωστική εξασθένηση, χαμηλή κινητικότητα και κατάθλιψη (166).
- Ιντερλευκίνη 1
Η οικογένεια ιντερλευκίνης 1 αποτελείται από προ- και αντι-φλεγμονώδεις μεσολαβητές και υπάρχουν 9 γονίδια που κωδικοποιούν διαφορετικές μορφές ιντερλευκίνης 1, όπως η IL-1a και η IL-1B (167). Η IL-1B είναι ένας από τους πιο σημαντικούς μεσολαβητές της φλεγμονής.
- Παράγοντας νέκρωσης όγκων-άλφα
Ο παράγοντας νέκρωσης όγκων-άλφα (TNF-alpha) είναι μια φλεγμονώδης κυτοκίνη που παράγεται κατά την οξεία φλεγμονή και είναι ένα σημαντικό μόριο σηματοδότησης υπεύθυνο για την πρόκληση απόπτωσης ή νέκρωσης (168). Ο TNF-alpha ασκεί τα αποτελέσματά του δεσμευόμενος σε διάφορους υποδοχείς μεμβράνης που ανήκουν στην υπεροικογένεια των υποδοχέων TNF. Με την ηλικία, τα επίπεδα TNF-alpha στον ορό συσχετίζονται αρνητικά με τη λειτουργία των Τ κυττάρων. Επιπλέον, τα αυξημένα επίπεδα TNF-alpha σχετίζονται με αυξημένη συστηματική φλεγμονή και συμβάλλουν σε φλεγμονώδεις ασθένειες όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα (169). Η σηματοδότηση TNF-alpha ρυθμίζεται προς τα πάνω κατά τη διάρκεια της φλεγμονής και συμβάλλει στην κυτταρική γήρανση και στην εξάντληση του ανοσοποιητικού.
Φλεγμονογήρανση και COVID-19
Η προσαρμοστική (επίκτητη) ανοσία, που περιλαμβάνει την ικανότητα καταπολέμησης των παθογόνων, μειώνεται με την ηλικία (170). Η χρόνια φλεγμονή και η ανοσογήρανση, που και τα δύο αυξάνονται με την προχωρημένη χρονολογική ηλικία, καθιστούν τον ηλικιωμένο πληθυσμό πιο ευάλωτο στις δυσμενείς, μακροπρόθεσμες επιπτώσεις της ιογενούς λοίμωξης από τον SARS-CoV2. Η φλεγμονή από μόνη της συμβάλλει στην έκκριση φλεγμονωδών κυτοκινών που, σε συνδυασμό με ιογενή λοίμωξη από τον SARS-CoV2, μπορεί να εξαντλήσει τη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος, συμβάλλοντας σε χειρότερα αποτελέσματα κατά την καταπολέμηση της COVID-19 (171).
ΓΕΝΙΚΑ ΓΙΑ ΦΛΕΓΜΟΝΟΓΗΡΑΝΣΗ
Ένα διάχυτο χαρακτηριστικό της γήρανσης των ιστών και των περισσότερων αν όχι όλων των ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία είναι η χρόνια φλεγμονή. Η «φλεγμονογήρανση» περιγράφει τη χαμηλής ποιότητας, χρόνια, συστηματική φλεγμονή στη γήρανση, απουσία εμφανούς μόλυνσης («στείρα» φλεγμονή) και είναι ένας πολύ σημαντικός παράγοντας κινδύνου τόσο για τη νοσηρότητα όσο και για τη θνησιμότητα στους ηλικιωμένους (172). Υπάρχουν συντριπτικές επιδημιολογικές ενδείξεις ότι μια κατάσταση ήπιας φλεγμονής, που αποκαλύπτεται από αυξημένα επίπεδα φλεγμονωδών βιοδεικτών όπως η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη και η ιντερλευκίνη-6 (IL-6), σχετίζεται και προβλέπει πολλούς φαινοτύπους γήρανσης – για παράδειγμα, αλλαγές στη σύνθεση του σώματος, στην παραγωγή και χρήση ενέργειας, στη μεταβολική ομοιόσταση, στη γήρανση του ανοσοποιητικού και στη νευρωνική υγεία.
Πηγές φλεγμονογήρανσης
Η φλεγμονή μπορεί να είναι ευεργετική ως οξεία, παροδική ανοσολογική απόκριση σε επιβλαβείς καταστάσεις όπως τραυματισμός ιστού ή σε ένα παθογόνο που έχει εισβάλει. Αυτή η απόκριση διευκολύνει επίσης την επισκευή και την προσαρμογή πολλών ιστών. Ωστόσο, οι οξείες φλεγμονώδεις αποκρίσεις σε μοριακά μοτίβα που σχετίζονται με παθογόνο μπορεί να επηρεαστούν κατά τη γήρανση, οδηγώντας σε αυξημένη ευαισθησία σε λοιμώξεις.
Η χρόνια φλεγμονή έχει πολλά χαρακτηριστικά οξείας φλεγμονής, αλλά είναι συνήθως χαμηλού βαθμού και επίμονη, με αποτέλεσμα αποκρίσεις που οδηγούν σε εκφυλισμό των ιστών. Υπάρχουν διάφοροι πιθανοί μηχανισμοί χρόνιας φλεγμονής: (i) η επίμονη παραγωγή αντιδραστικών μορίων με διείσδυση λευκοκυττάρων που έχουν σχεδιαστεί για να σκοτώνουν παθογόνα, βλάπτει τελικά τα δομικά και κυτταρικά στοιχεία των ιστών. (ii) κατεστραμμένα μη ανοσοκύτταρα και ενεργοποιημένα ανοσοκύτταρα οδηγούν στην παραγωγή κυτοκινών που ενισχύουν ή ρυθμίζουν τη φλεγμονώδη απόκριση και μεταβάλλουν τους φαινότυπους των κοντινών κυττάρων, συχνά εις βάρος της φυσιολογικής λειτουργίας των ιστών (173). Πολλοί γερασμένοι ιστοί είναι πιθανώς σε κατάσταση χρόνιας φλεγμονής, αν και χωρίς σημάδια μόλυνσης. (iii) η παρεμβολή στην «αναβολική σηματοδότηση»· για παράδειγμα, η IL-6 και ο παράγοντας νέκρωσης όγκου-α ρυθμίζουν προς τα κάτω την ινσουλίνη, τον αυξητικό παράγοντα-1 που μοιάζει με ινσουλίνη και τη σηματοδότηση της ερυθροποιητίνης και τη σύνθεση πρωτεϊνών μετά από ένα γεύμα ή περίοδο άσκησης. Η φλεγμονή πιθανότατα προέρχεται, αλλά δεν περιορίζεται, από τις πηγές που περιγράφονται εδώ.
Μια πηγή φλεγμονής θα μπορούσε να είναι τα κατεστραμμένα μακρομόρια και τα κύτταρα (αυτο-συντρίμμια, self-debris) που συσσωρεύονται με την ηλικία λόγω της αυξημένης παραγωγής ή/και της ανεπαρκούς απομάκρυνσης. Τα αυτο-συντρίμμια που απελευθερώνονται ως συνέπεια του τραυματισμού κυττάρων/οργανιδίων μπορούν να μιμηθούν βακτηριακά προϊόντα και να λειτουργήσουν ως ενδογενή μοριακά μοτίβα που σχετίζονται με τη «βλάβη» τα οποία ενεργοποιούν την έμφυτη ανοσία. Κατεστραμμένα κυτταρικά συστατικά και κατεστραμμένα συστατικά οργανιδίων, ελεύθερες ρίζες από το οξειδωτικό στρες, μεταβολίτες όπως εξωκυτταρικό ATP, λιπαρά οξέα, κρύσταλλοι ουρικών, κεραμίδια, καρδιολιπίνη, αμυλοειδές, σουκκινικό (succinate), υπεροξειδωμένα λιπίδια, τελικά προϊόντα προηγμένης γλυκοζυλίωσης, αλλοιωμένες Ν-γλυκάνες (174) και τα HMGB1 αναγνωρίζονται από ένα δίκτυο αισθητήρων (συμπεριλαμβανομένου του φλεγμονώδους σώματος Nlrp3) ως σήματα «κίνδυνου» και προκαλούν ανοσολογικές αντιδράσεις που είναι απαραίτητες για τη φυσιολογική αποκατάσταση. Ωστόσο, καθώς η ζημιά συσσωρεύεται, οι αντιδράσεις κινδύνου μπορεί να γίνουν χρόνιες και ως εκ τούτου δυσπροσαρμοστικές (175).
Μια δεύτερη πηγή φλεγμονογήρανσης μπορεί να αντιπροσωπεύεται από επιβλαβή προϊόντα που παράγονται από τα μικροβιακά συστατικά του ανθρώπινου σώματος, όπως η μικροχλωρίδα του στόματος ή του εντέρου, τα οποία μπορούν να διαρρεύσουν στους γύρω ιστούς και στην κυκλοφορία (176). Η ικανότητα του εντέρου να δεσμεύει αυτά τα μικρόβια ή/και τα προϊόντα τους μειώνεται με την ηλικία, οδηγώντας σε χρόνια φλεγμονή χαμηλού βαθμού. Εναλλακτικά, η ίδια η μικροχλωρίδα του εντέρου μπορεί να αλλάξει με την ηλικία, έτσι ώστε τα μικρόβια που υπάρχουν στο ηλικιωμένο, αλλά όχι νεαρό, έντερο να προκαλούν μια φλεγμονώδη απόκριση. Η ισορροπία ξενιστή-παθογόνου είναι σημαντική για τη διατήρηση άλλων επιβλαβών παραγόντων όπως ο ιός Epstein-Barr και ο κυτταρομεγαλοϊός (CMV) ανενεργών.
Τα μιτοχόνδρια παίζουν σημαντικό ρόλο στη φλεγμονογήρανση και στην ενεργοποίηση του φλεγμονοσώματος Nlrp3.
Τρίτον, η φλεγμονογήρανση μπορεί να οφείλεται σε κυτταρική γήρανση. Η γήρανση είναι μια κυτταρική απόκριση σε βλάβες και στρες. Τα επίμονα γερασμένα κύτταρα πιστεύεται επίσης ότι οδηγούν τη γήρανση και τις παθολογίες που σχετίζονται με την ηλικία μέσω του εκκριτικού φαινοτύπου τους. Μηχανιστικά, τα γερασμένα κύτταρα πιθανότατα τροφοδοτούν ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία επειδή εκκρίνουν πολυάριθμες φλεγμονώδεις κυτοκίνες (που ονομάζεται εκκριτικός φαινότυπος που σχετίζεται με τη γήρανση ή SASP) που τροποποιούν το μικροπεριβάλλον των ιστών και μεταβάλλουν τη λειτουργία των κοντινών φυσιολογικών ή μετασχηματισμένων κυττάρων (177). Τα γερασμένα κύτταρα συσσωρεύονται με την ηλικία σε πολλούς ιστούς και είναι εμφανή σε θέσεις πολλών παθολογιών που σχετίζονται με την ηλικία. Η εξάλειψη των γερασμένων κυττάρων σε πρόωρα γερασμένα ποντίκια αποτρέπει αρκετές παθολογίες που σχετίζονται με την ηλικία (178). Τα γερασμένα κύτταρα συσσωρεύονται σε ιδιαίτερα υψηλά επίπεδα στον λιπώδη ιστό, ιδιαίτερα στο σπλαχνικό λίπος των παχύσαρκων ατόμων (179). Το λίπος είναι μια άλλη πλούσια πηγή φλεγμονωδών κυτοκινών και σημαντικές αλλαγές στην κατανομή του λίπους και στη σύνθεση και λειτουργία των λιπιδίων μπορεί να έχουν βαθιές κλινικές συνέπειες που συνδέονται με διάφορες παθήσεις που σχετίζονται με την ηλικία (180).
Τέταρτον, η αυξημένη φλεγμονή μπορεί να προέρχεται από την αυξανόμενη ενεργοποίηση του συστήματος πήξης με την ηλικία.
Πέμπτον, αλλαγές στο ανοσοποιητικό σύστημα που σχετίζονται με την ηλικία (ανοσογήρανση) πιθανότατα συμβάλλουν στη φλεγμονογήρανση. Η προσαρμοστική (επίκτητη) ανοσία μειώνεται με την ηλικία, ενώ η έμφυτη ανοσία υφίσταται πιο λεπτές αλλαγές που θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε ήπια υπερκινητικότητα (181-183). Επιπλέον, καθώς εξελίσσεται η προσαρμοστική ανοσογήρανση, η έμφυτη ανοσία μπορεί να αυξηθεί για να αναλάβει το βάρος. Αυτές οι αλλαγές που σχετίζονται με την ηλικία πιθανότατα προκύπτουν τόσο από τη δια βίου έκθεση σε παθογόνα και αντιγόνα, όσο και από εγγενείς αλλαγές στα κύτταρα του ανοσοποιητικού και πιθανώς σε γενετική προδιάθεση. Έναν σημαντικό ρόλο παίζουν πιθανότατα οι επίμονες λοιμώξεις όπως αυτές που προκαλούνται από τον CMV και τον HIV, οι οποίες σχετίζονται με επιταχυνόμενη ανοσογήρανση και γήρανση.
Παρεμβάσεις που καταπολεμούν τη φλεγμονογήρανση και τις χρόνιες νόσους που προκαλούνται από τη φλεγμονή
Οι παρεμβάσεις που καταστέλλουν, αποτρέπουν ή μεταβάλλουν τη δυναμική της χρόνιας φλεγμονής υπόσχονται πολλά για τη θεραπεία ή την πρόληψη – ταυτόχρονα – πολλαπλών παθολογιών που σχετίζονται με την ηλικία. Ορισμένες αντιφλεγμονώδεις παρεμβάσεις – για παράδειγμα, η χρήση χαμηλής δόσης ασπιρίνης – είναι ήδη σε δημοφιλή ή κλινική χρήση. Επιπλέον, δεδομένων των στοιχείων ότι η παχυσαρκία παρέχει μια πλούσια δεξαμενή φλεγμονωδών αντιδράσεων, οι διατροφικές παρεμβάσεις που στοχεύουν στον έλεγχο του βάρους πιθανότατα θα είναι επίσης αποτελεσματικές. Ομοίως, η άσκηση προτείνεται για τη μείωση της νοσηρότητας μειώνοντας τη χρόνια φλεγμονή (184). Φυσικά συστατικά με αντιφλεγμονώδη δράση, όπως το ιχθυέλαιο, η βιταμίνη Ε, η κουρκουμίνη και η boswellia μπορούν να καταπολεμήσουν τη φλεγμονογήρανση.
Στον ορίζοντα, οι παράγοντες που εξαλείφουν τα γερασμένα κύτταρα ή καταστέλλουν το SASP τους υπόσχονται μείωση της χρόνιας φλεγμονής που προκαλείται από αυτά τα κύτταρα, καθώς η κάθαρσή τους σε ένα διαγονιδιακό μοντέλο ποντικού βελτίωσε αρκετές παθολογίες που σχετίζονται με την ηλικία (αν και σε ένα ποντίκι επιταχυνόμενης γήρανσης) (185). Επίσης, εάν η ανοσογήρανση είναι ισχυρός οδηγός χρόνιας φλεγμονής, η αντικατάσταση του θύμου ή άλλες στρατηγικές για την αύξηση της προσαρμοστικής (επίκτητης) ανοσοποιητικής λειτουργίας μπορεί να είναι σημαντικές. Ερευνητές προτείνουν ότι μέθοδοι για τη διατήρηση ή την αποκατάσταση της ακεραιότητας του εντέρου και/ή της νεανικής μικροχλωρίδας ή για τον περιορισμό της μικροβιακής μετατόπισης (π.χ. η σεβελαμέρη, που χρησιμοποιείται επί του παρόντος για τη διαχείριση της υπερφωσφαταιμίας, δεσμεύει τις ενδοτοξίνες και περιορίζει τη μετατόπιση από το έντερο) υπόσχονται τη μείωση της φλεγμονής που σχετίζεται με την ηλικία (186).
Ανοσογήρανση και τρόποι αντιμετώπισής της
Καθώς μεγαλώνουμε, γινόμαστε όλο και πιο ευάλωτοι σε απειλές για την υγεία, όπως ο καρκίνος, η αυτοανοσία και οι μολύνσεις (187). Μια σημαντική αιτία αυτής της ευπάθειας είναι η γήρανση του ανοσοποιητικού συστήματος – η ύπουλη χειροτέρευση της λειτουργίας του ανοσοποιητικού συστήματος που συμβαίνει κατά τη γήρανση (188-189).
Με την πάροδο του χρόνου, η ικανότητά μας να αποτρέψουμε τα βακτηρίδια και τους ιούς μειώνεται, η ανταπόκρισή μας στους εμβολιασμούς εξασθενεί και οι κρίσιμοι αντικαρκινικοί υπερασπιστές που ονομάζονται φυσικά φονικά κύτταρα μειώνονται όλο και περισσότερο. Ταυτόχρονα, η επίμονη φλεγμονή τρέχει υπερβολικά στο γερασμένο σώμα μας (190). Η ποικιλομορφία των ανοσοκυττάρων μειώνεται επίσης κατά τη διάρκεια της γήρανσης, μειώνοντας την άμυνά μας έναντι νέων παθογόνων παραγόντων. Αυτές οι αλλαγές οφείλονται εν μέρει στην ανοσογήρανση (191).
Οι επιστήμονες μελετούν διάφορες μεθόδους για την αντιμετώπιση των επιζήμιων επιδράσεων της γήρανσης στην ανοσολογική λειτουργία. Μια προσέγγιση που έχει συγκεντρώσει σημαντικό ενδιαφέρον είναι οι μεταγγίσεις πλάσματος που κινητοποιούνται από νεαρά βλαστοκύτταρα.
Μια άλλη ενδιαφέρουσα παρέμβαση για την ενίσχυση της ανοσολογικής λειτουργίας στην προχωρημένη ηλικία είναι το φάρμακο σιμετιδίνη για την καταπολέμηση της καούρας. Αυτό το φάρμακο έχει ανοσοενισχυτικές ιδιότητες που συνήθως παραβλέπονται και μπορεί να προστατεύσει από έναν αριθμό καρκίνων (192). Επίσης, τα αποτελέσματα από μελέτες σε ζώα δείχνουν ότι η σιμετιδίνη ενισχύει την ανοσολογική απόκριση σε αντιιικά εμβόλια (193) και μπορεί να χρησιμοποιηθεί βραχυπρόθεσμα για να ενισχύσει την ανοσολογική άμυνα.
Επιπλέον, μια ποικιλία φυσικών επεμβάσεων μπορεί να επιβραδύνει ή να αναστρέψει την πορεία της ανοσογήρανσης. Τα στοιχεία από κλινικές και προκλινικές μελέτες δείχνουν ότι φυσικά προϊόντα όπως το μανιτάρι reishi, το φυτό Cistanche deserticola και το τσάι pu-erh διαθέτουν ισχυρές ιδιότητες ανοσοδιαμόρφωσης που μπορούν να αξιοποιηθούν για την αποτροπή της ανοσογήρανσης (194-196).
Το φυτό Cistanche deserticola (C. deserticola) έχει χρησιμοποιηθεί ιστορικά σε παραδοσιακά φαρμακευτικά συστήματα ως φάρμακο για χρόνιες λοιμώξεις και άλλες ασθένειες. Το C. deserticola περιέχει μία σειρά βιοδραστικών ενώσεων (197-199), μερικές από τις οποίες έχουν αποδειχθεί ότι έχουν αντιιικές, αντιβακτηριακές, αντικαρκινικές και ανοσορυθμιστικές ιδιότητες (200).
Το τσάι Pu-erh, παρασκευασμένο από επιλεγμένα φύλλα Camellia sinensis, έχει μακρά ιστορία χρήσης στην αρχαία κινεζική ιατρική για την καταπολέμηση της γήρανσης και την πρόληψη των λοιμώξεων (201-203). Το τσάι Pu-erh είναι πλούσιο σε πολυφαινόλες και άλλα βιοδραστικά μόρια, συμπεριλαμβανομένων των θεαβρωνινών, μια μοναδική ομάδα ενώσεων που αναπτύχθηκε κατά τη διαδικασία μετά τη ζύμωση (204). Εργαστηριακές, ζωικές και κλινικές μελέτες έχουν καταδείξει την ικανότητα του εκχυλίσματος τσαγιού Pu-erh να συμβάλει στη βελτίωση των πολλαπλών χαρακτηριστικών της ανοσογήρανσης.
Οι βελτιώσεις του τρόπου ζωής, όπως η τακτική άσκηση, η διαχείριση του άγχους, ο κατάλληλος ύπνος και μια αντιφλεγμονώδης διατροφή μπορούν επίσης να καταστείλουν την χρόνια φλεγμονή και να υποστηρίξουν το ανοσοποιητικό σύστημα. Επίσης, ο θερμιδικός περιορισμός έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνει τη λειτουργία των ανοσοκυττάρων και προάγει τη μακροζωία (205-206).
Ανοσογήρανση και SARS–CoV-2
Τα δεδομένα δείχνουν ότι οι ηλικιωμένοι επηρεάζονται περισσότερο από αυτή την πανδημία, καθιστώντας τη χρονολογική ηλικία παράγοντα κινδύνου για την COVID-19. Από την αρχή της επιδημίας SARS-CoV-2, έγιναν παραλληλισμοί με τη λοίμωξη από τον ιό της γρίπης Α H1N1, λόγω της συμβολής της στη θνησιμότητα των ηλικιωμένων.
Η γήρανση ορίζει μια σταθερή διακοπή ανάπτυξης που προκαλείται όταν τα κύτταρα φτάνουν στο τέλος της δυνατότητας αναπαραγωγής τους ή εκτίθενται σε διάφορους στρεσογόνους παράγοντες, όπως η μόλυνση. Τα γερασμένα κύτταρα συσσωρεύονται στους γερασμένους ιστούς και συμβάλλουν στην ανάπτυξη διαταραχών που σχετίζονται με την ηλικία (207). Ωστόσο, μόλις το 2011 παρουσιάστηκαν στοιχεία που έδειχναν ότι η κάθαρση των γερασμένων κυττάρων μπορεί να καθυστερήσει τις ασθένειες που σχετίζονται με τη γήρανση (208). Αυτή η ανακάλυψη επιβεβαίωσε τη γήρανση ως χαρακτηριστικό γνώρισμα της ηλικίας.
Όπως και άλλοι ιστοί, το ανοσοποιητικό σύστημα χαρακτηρίζεται από μείωση των λειτουργιών του με την ηλικία (ανοσογήρανση), που αντικατοπτρίζεται όχι μόνο στον αυξημένο επιπολασμό του καρκίνου, στα αυτοάνοσα και άλλες χρόνιες ασθένειες αλλά και στη μεγαλύτερη ευαισθησία σε λοιμώξεις (209). Κατανοητή ως σταδιακή επιδείνωση του ανοσοποιητικού συστήματος που προκαλείται από τη φυσική πρόοδο της ηλικίας, η ανοσογήρανση προέρχεται από την ανικανότητα των Τ-κυττάρων (CD4 καθώς και CD8 θετικά) να λειτουργήσουν σωστά (210).
Η γήρανση υποβιβάζει την ικανότητα των CD4+ Τ κυττάρων να ενεργοποιούνται σωστά, να διαφοροποιούνται, να πολλαπλασιάζονται και να ανταποκρίνονται στον ιό H1N1 (211). Τα γερασμένα CD4+ Τ κύτταρα συσσωρεύουν εγγενή ελαττώματα που συμβάλλουν σε μειωμένη βοηθητική λειτουργία κατά τη διάρκεια της λοίμωξης από γρίπη (212). Μελέτες in vivo που διεξήχθησαν σε γερασμένα ποντίκια κατέδειξαν χαμηλούς τίτλους αντισωμάτων ειδικούς για τη γρίπη H1N1 μετά από μόλυνση από γρίπη που αντανακλά τη μειωμένη ανοσολογική απόκριση που σχετίζεται με την ηλικία (213).
Οι ιογενείς λοιμώξεις είναι επίσης γνωστές ως στρεσογόνοι παράγοντες που μπορούν να προκαλέσουν γήρανση σε διαφορετικές κυτταρικές σειρές. Ο ιός του δάγκειου πυρετού μπορεί να προκαλέσει γήρανση στα ενδοθηλιακά κύτταρα (214) και ο ιός της ιλαράς οδηγεί σε κυτταρική γήρανση σε φυσιολογικούς και καρκινικούς ινοβλάστες (215). Επιπλέον, η πρωτεΐνη NS1 του ιού H7N9 της γρίπης των πτηνών μπορεί να προκαλέσει διακοπή της ανάπτυξης και κυτταρική γήρανση στα κύτταρα Neuro2a (216).
Η ανοσογήρανση προσφέρει πληροφορίες για τη διαφορική αντίσταση των νέων έναντι των ηλικιωμένων ατόμων, καθώς και των ανδρών έναντι των γυναικών, στη μόλυνση SARS-CoV-2 (217). Η μείωση της επίκτητης ανοσίας που βασίζεται στα Β λεμφοκύτταρα είναι χαρακτηριστικό της τρίτης ηλικίας, που επηρεάζει κυρίως τους άνδρες (218). Η γήρανση μειώνει τα μόρια ανοδικής ρύθμισης που είναι απαραίτητα για την εκκίνηση των Τ κυττάρων και επίσης μειώνει την παραγωγή αντιιϊκής ιντερφερόνης από κυψελιδικά μακροφάγα και δενδριτικά κύτταρα (219).
Συνοπτικά, η έκπτωση στον αριθμό, τη λειτουργία και την ενεργοποίηση των κυττάρων που εμπλέκονται στην ανοσολογική απόκριση (220-222) και η γήρανση των αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων (223) είναι κύριοι φαινότυποι του ανοσοποιητικού συστήματος που σχετίζονται με την ανοσογήρανση. Τελικά, αυτές οι αλλαγές οδηγούν σε μια διαδικασία που ονομάζεται «φλεγμονογήρανση», όπου φλεγμονή χαμηλού βαθμού είναι παρούσα σε προχωρημένη ηλικία και σχετίζεται με επιδείνωση χρόνιων προοδευτικών ιατρικών παθήσεων, όπως η συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (224) και η έναρξη των σχετιζόμενων με την ηλικία ασθενειών που αφορούν στο κεντρικό νευρικό σύστημα (π.χ. νόσος Αλτσχάιμερ) (225). Όταν η φλεγμονή που σχετίζεται με την ηλικία επιμένει μακροπρόθεσμα, μπορεί να οδηγήσει σε οξειδωτικό στρες σε διάφορους ιστούς, ενώ προκαλεί επίσης δυσλειτουργία των οργανιδίων (π.χ. μιτοχονδριακών και λυσοσωμικών), τα οποία θα μπορούσαν, με τη σειρά τους, να αυξήσουν την ευπάθεια των κυττάρων στη μόλυνση.
Φλεγμονογήρανση και SARS–CoV-2
Η μείωση των μηχανισμών κυτταρικής επιδιόρθωσης που σχετίζεται με την ηλικία προκαλεί συσσώρευση βλάβης σε επίπεδα γονιδιώματος και πρωτεώματος. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε συστηματικές αλλαγές στο ανοσοποιητικό σύστημα και να αυξήσει την παραγωγή φλεγμονωδών κυτοκινών (ιντερφερόνη, ιντερλευκίνη κ.λπ.), με αποτέλεσμα τη φλεγμονογήρανση (226). Η αύξηση της παραγωγής κυτοκινών προέρχεται από τα μακροφάγα των ιστών, τα οποία ξεκινούν και ρυθμίζουν τη φλεγμονή (227). Ως εκ τούτου, τα μακροφάγα μπορεί να παίζουν σημαντικό ρόλο στη φλεγμονογήρανση. Ορισμένα από τα κυτταρικά χαρακτηριστικά της γήρανσης, όπως η απορρυθμισμένη σηματοδότηση των θρεπτικών ουσιών και η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία, εμπλέκονται επίσης στη φλεγμονογήρανση, προάγοντας έτσι το φλεγμονώδες περιβάλλον (228).
Τα μακροφάγα επηρεάζονται επίσης από τη γήρανση, η οποία χαρακτηρίζεται κυρίως από το μειωμένο δυναμικό για φαγοκυττάρωση και μια μείωση της λειτουργίας του εντερικού φραγμού (229). Τα κυψελιδικά μακροφάγα διατηρούν την πνευμονική ομοιόσταση και παίζουν σημαντικό ρόλο στη μόλυνση από τη γρίπη (230). Ειδικότερα, τα γερασμένα κυψελιδικά μακροφάγα έχουν μειωμένη ισχύ στον έλεγχο της βλάβης των πνευμόνων κατά τη διάρκεια της λοίμωξης από γρίπη. Κατά την πρόοδο της γήρανσης, ο αριθμός των κυψελιδικών μακροφάγων μειώνεται, οδηγώντας σε μειωμένη ικανότητα για φαγοκυττάρωση (231). Προηγούμενες μελέτες έδειξαν επίσης μείωση των λειτουργιών των έμφυτων υποδοχέων του ανοσοποιητικού και σημαντική αύξηση της αποτελεσματικότητας αντιγραφής του ιού μετά από μόλυνση από γρίπη σε γερασμένα κύτταρα (232). Ενώ οι λεπτομερείς μηχανισμοί απομένουν να μελετηθούν περαιτέρω, η μείωση της απόκρισης της ιντερφερόνης στα γερασμένα κύτταρα μετά από ιογενή μόλυνση μπορεί να παίξει σημαντικό ρόλο. Επιπλέον, μια σημαντική μείωση στα ποσοστά και τον αριθμό των CD8+ Τ-λεμφοκυττάρων ειδικών για τουλάχιστον έναν από τους κυρίαρχους επίτοπους του ιού της γρίπης (νουκλεοπρωτεΐνη Α, NP, επίτοπος γρίπης) είναι χαρακτηριστική για ηλικιωμένους ποντικούς (233).
Οι φλεγμονώδεις κυτοκίνες παίζουν σημαντικό ρόλο στις διαδικασίες γήρανσης. Η ενεργοποίηση και τα υψηλά επίπεδα φλεγμονωδών κυτοκινών όπως η IL-1, η IL-6, η TNF και η IFN-γάμα συνδέονται με νοσηρότητα και θνησιμότητα σε ηλικιωμένους ασθενείς (234). Συγκεκριμένα, η IL-6 είναι μια πολυλειτουργική κυτοκίνη που παράγεται ως απόκριση σε ιστική βλάβη και λοιμώξεις από πολλαπλούς τύπους κυττάρων (235). Προηγούμενες μελέτες καταδεικνύουν τον κρίσιμο ρόλο της στην προώθηση της φλεγμονής του πνευμονικού ιστού (236) και στη διέγερση της αναπαραγωγής του ιού (237). Επιπλέον, η αυξημένη IL-6 συσχετίζεται με την αναπνευστική ανεπάρκεια και οι υψηλές συγκεντρώσεις της IL-6 στον ορό θεωρούνται ένα από τα χαρακτηριστικά των σοβαρών λοιμώξεων του MERS-CoV (238). Πλην τούτου, μια αύξηση των επιπέδων της IL-6 προβλέπει δυσμενείς εκβάσεις της COVID-19, υπογραμμίζοντας τη φλεγμονογήρανση ως τον κύριο σύμμαχο του SARS-CoV-2 (239-240). Επιπλέον, μια μελέτη διερεύνησε την εμφάνιση καταιγίδας κυτοκινών σε ασθενείς με COVID-19, εστιάζοντας επίσης στα ανοσολογικά χαρακτηριστικά της απόκρισης στην COVID-19. Τόσο στις ήπιες όσο και στις σοβαρές περιπτώσεις της COVID-19, τα αυξημένα επίπεδα IL-6 είναι τυπικά, ενώ αυτό δεν συμβαίνει στους ασυμπτωματικούς ασθενείς (241).
Η φλεγμονογήρανση συνάδει επίσης με την προκατάληψη του φύλου του SARS-CoV-2. Η πιο ισχυρή εξαρτώμενη από την ηλικία ενεργοποίηση των έμφυτων φλεγμονωδών οδών στην COVID-19 καταδεικνύεται στους άνδρες σε σύγκριση με τις γυναίκες (242), κάτι που συνάδει με υψηλότερο ποσοστό φλεγμονογήρανσης στους άνδρες (243). Μια διαφορετική κατάσταση μεταξύ των αιωνόβιων υποστηρίζει περαιτέρω τη φλεγμονώδη σημασία για την εξέλιξη της COVID-19. Διακεκριμένα χαρακτηριστικά μακροζωίας χαρακτηρίζουν τους αιωνόβιους, με τους αντιφλεγμονώδεις δείκτες να είναι το πιο χαρακτηριστικό παράδειγμα, που πιθανότατα τους προστατεύουν από τις δυσμενείς συνέπειες της παρατεταμένης φλεγμονής καθώς και από τις πιο σοβαρές μορφές της COVID-19 (244-245).
Ένας άλλος κρίσιμος παράγοντας είναι η επίδραση της γήρανσης στους πνεύμονες. Αν και η COVID-19 εμφανίζει συμπτώματα σε ολόκληρο το σώμα, τα πιο εμφανή συμπτώματα είναι τα αναπνευστικά και αυτά που σχετίζονται με αναπνευστικές ασθένειες. Η πνευμονική λειτουργία τείνει να μειώνεται με την ηλικία έχοντας μειωμένη κυψελιδική ελαστικότητα (246) και η αυξημένη γήρανση των επιθηλιακών κυττάρων και των ινοβλαστών καθιστά τα κύτταρα εύθραυστα σε τραυματισμούς όπως αυτοί που προκαλούνται από τη σχετιζόμενη με την ηλικία φλεγμονή και τις ιογενείς λοιμώξεις (247). Τα ανοσοκύτταρα, κυρίως τα ουδετερόφιλα, υπάρχουν επίσης στους πνεύμονες και υπόκεινται σε ανοσογήρανση. Αυτά τα κύτταρα γίνονται λιγότερο λειτουργικά λόγω της σχετιζόμενης με την ηλικία χρόνιας έκθεσης σε φλεγμονώδεις κυτοκίνες (248), κάτι που οδηγεί τελικά σε ίνωση και ανώμαλη αναγέννηση ιστού. Ο φαινότυπος της γήρανσης, όμως, μπορεί να ελεγχθεί από εξωτερικούς παράγοντες, όπως το κάπνισμα (249), αυξάνοντας έτσι τη μεταβλητότητα της δεξαμενής που βρίσκεται σε ασθενείς της ίδιας ηλικίας. Συνοπτικά, η βιβλιογραφία που εξετάστηκε παραπάνω μπορεί να έχει το κλειδί για το γιατί ο συνδυασμός ανοσογήρανσης και φλεγμονογήρανσης δεν επιτρέπει αποτελεσματική απάντηση στην εισβολή του SARS-CoV-2 και γιατί τα ηλικιωμένα άτομα με συννοσηρότητα είναι πιο επιρρεπή σε δυσμενή έκβαση της COVID-19 (250).
Οι μειωμένες ανοσοποιητικές λειτουργίες χαρακτηρίζουν την ανοσογήρανση και η φλεγμονογήρανση οδηγεί σε έλλειψη αντιφλεγμονωδών ρυθμιστών. Τα υπάρχοντα στοιχεία υποδεικνύουν ότι η φλεγμονογήρανση και ο ανοσογήρανση, μαζί, έχουν ζωτικούς ρόλους στην πτώση των λειτουργιών του ανοσοποιητικού συστήματος για την καταπολέμηση της λοίμωξης SARS-CoV-2 και οδηγούν σε σοβαρή COVID-19 σε ηλικιωμένα άτομα.
SARS–CoV-2 και γήρανση
Κατά τη διάρκεια της τρέχουσας πανδημίας SARS-CoV-2, οι ασθενείς στις ΜΕΘ έχουν υψηλότερα επίπεδα φλεγμονωδών παραγόντων και είναι σημαντικά μεγαλύτεροι σε ηλικία και με συννοσηρότητες από τους ασθενείς που δεν βρίσκονται στις ΜΕΘ (251-252). Η μεγαλύτερη ηλικία σχετίζεται επίσης με υψηλότερο μέγιστο ιικό φορτίο στο ρινοφάρυγγα, υποδηλώνοντας ότι ο ιός θα μπορούσε να αναπαραχθεί με υψηλότερους ρυθμούς σε ηλικιωμένους ενήλικες ή πιθανότατα ότι το ανοσοποιητικό τους σύστημα δεν είναι αρκετά αποτελεσματικό για να περιορίσει τη μόλυνση (253-255). Οι διαφορές στο επίπεδο έκφρασης του ACE2 μεταξύ νεαρών και ηλικιωμένων ενηλίκων θα μπορούσαν να συμβάλουν στα υψηλότερα ιικά φορτία σε ηλικιωμένους ενήλικες. Ενώ μια μελέτη προτείνει ότι η έκφραση ACE2 στον πνεύμονα αυξάνεται με την ηλικία (256), μια άλλη έρευνα (257) δείχνει ότι τα επίπεδα έκφρασης ACE2 δεν έδειξαν σημαντική διαφορά μεταξύ νεότερων και μεγαλύτερων ενηλίκων. Αυτή η απόκλιση αξίζει περαιτέρω μελέτης. Η ικανότητα της ανοσολογικής απόκρισης του ξενιστή να καταπολεμά τη λοίμωξη SARS-CoV-2 μπορεί να εξηγήσει εν μέρει τη διαφορά στη σοβαρότητα μεταξύ νεαρών και ηλικιωμένων ενηλίκων. Η επαγωγή φλεγμονωδών κυτοκινών κατά τη σήψη (όπως μπορεί να συμβεί στην παθολογία του COVID-19) δεν ελέγχεται πάντα επαρκώς από αντιφλεγμονώδεις μηχανισμούς, ιδίως σε ηλικιωμένους ασθενείς (258). Οι άνθρωποι ανταποκρίνονται διαφορετικά στη μόλυνση και οι ηλικιωμένοι ασθενείς ή εκείνοι με συννοσηρότητες θα μπορούσαν συχνότερα να έχουν ακατάλληλη ανοσολογική απόκριση. Μπορούμε να υποθέσουμε ότι δεν είναι ο ίδιος ο SARS-CoV-2, αλλά η ακατάλληλη ανοσολογική απόκριση και η φλεγμονώδης διαδικασία που ευθύνονται για την υψηλότερη θνησιμότητα του COVID-19 στους ηλικιωμένους ασθενείς (259-260).
Σε κλινικές μελέτες COVID-19, έχει χρησιμοποιηθεί η χρονολογική ηλικία, ενώ όλα τα άτομα δεν γερνούν με τον ίδιο τρόπο και οι υποκείμενοι μηχανισμοί γήρανσης μπορεί να είναι διαφορετικοί. Η ευθραυστότητα/αδυναμία (frailty) είναι ένα κλινικό σύνδρομο κοινό σε ενήλικες μεγαλύτερης ηλικίας. Έχει οριστεί από κάποιους ερευνητές (261) ως ένα κλινικό σύνδρομο στο οποίο υπάρχουν τουλάχιστον τρία από τα ακόλουθα κριτήρια: ακούσια απώλεια βάρους, αυτοαναφερόμενη εξάντληση, αδυναμία, αργή ταχύτητα βάδισης και χαμηλή σωματική δραστηριότητα. Η γήρανση και η ευθραυστότητα/αδυναμία αλλάζουν την κλινική εικόνα των λοιμώξεων, λόγω αλλαγών στη ρύθμιση της θερμοκρασίας, γνωστικής έκπτωσης ή υποσιτισμού. Ο πυρετός μπορεί να μην ανιχνεύεται σε ενήλικες μεγαλύτερης ηλικίας και πρέπει να γνωρίζουμε όλες τις κλινικές εκδηλώσεις της COVID-19 για την έγκαιρη αναγνώριση των εύθραυστων/αδύναμων ατόμων που έχουν μολυνθεί από τον SARS-CoV-2 (262). Υπάρχουν ενδείξεις ότι η φλεγμονογήρανση και ο ανοσογήρανση διαδραματίζουν βασικούς ρόλους στην παθοφυσιολογία της ευθραυστότητας/αδυναμίας (263).
Η φλεγμονογήρανση (inflammaging) είναι μια χαμηλού βαθμού επίμονη αύξηση των φλεγμονωδών μεσολαβητών (264). Κατά τη διάρκεια της γήρανσης, το χρόνιο αντιγονικό στρες (π.χ. χρόνια λοίμωξη, μετατόπιση μικροχλωρίδας [microbiota]) οδηγεί σε χρόνια φλεγμονή χαμηλού βαθμού, ως μηχανισμός άμυνας. αλλά η ρύθμιση από αντιφλεγμονώδη μόρια λείπει σε ορισμένους ηλικιωμένους ενήλικες και αυτή η χρόνια φλεγμονή γίνεται επιβλαβής (265). Τα γερασμένα κύτταρα έχουν έναν εκκριτικό φαινότυπο που συνδέεται με τη γήρανση (SASP, Senescence-Associated-Secretory-Phenotype) και εκκρίνουν υψηλά επίπεδα φλεγμονωδών μεσολαβητών όπως IL-6, IL-1β, TNFα και άλλα μόρια (IL-18, IL-8, CCL2, CCL11), αναπτυξιακούς παράγοντες και πρωτεάσες (266-270). Ο SASP είναι χαρακτηριστικό των γερασμένων κυττάρων με διακοπή της κυτταρικής ανάπτυξης και αντοχή στην απόπτωση. Μπορεί επίσης να εκφραστεί από CD4+ Τ κύτταρα (SA-T) και γερασμένα CD8+ Τ κύτταρα, συσχετίζοντας τη φλεγμονογήρανση και την ανοσογήρανση (271-272).
Είναι καλά τεκμηριωμένο ότι η ανοσολογική απόκριση μειώνεται με τη γήρανση: μειωμένη παραγωγή Β και Τ κυττάρων στο μυελό των οστών και στον θύμο, μειωμένη λειτουργία των ώριμων λεμφοκυττάρων σε δευτερογενείς λεμφικούς ιστούς, αύξηση του αριθμού των Τ κυττάρων μνήμης, χρόνια διέγερση (με επίμονη ιογενή λοίμωξη από κυτταρομεγαλοϊό και άλλους ιούς), μειωμένη λειτουργία των Β κυττάρων και διακυβευμένη επικοινωνία μεταξύ της έμφυτης και της προσαρμοστικής (επίκτητης) ανοσίας (273-279). Αυτή η σχετιζόμενη με την ηλικία σειρά αλλαγών που επηρεάζει το ανοσοποιητικό σύστημα ονομάζεται «ανοσογήρανση» (immunosenescence). Επηρεάζει κυρίως την προσαρμοστική (επίκτητη) ανοσοαπόκριση. Η συνέπεια της ανοσογήρανσης χαρακτηρίζεται από αύξηση της ευπάθειας και κακή επίλυση της ομοιόστασης μετά από στρες, που μπορεί να οδηγήσει σε χαμηλή ανθεκτικότητα και αδυναμία (ευθραυστότητα). Οι λοιμώξεις σε ευπαθείς ενήλικες συχνά οδηγούν σε μεγάλη επιδείνωση και λειτουργική εξάρτηση που δεν επιστρέφει στην αρχική ομοιόσταση (280). Η μείωση των ανοσοποιητικών λειτουργιών των αδύναμων (εύθραυστων) ατόμων μπορεί να οδηγήσει σε υψηλότερη αντιγραφή του SARS-CoV-2 και σε πιο σοβαρή COVID-19.
Η ανοσογήρανση χαρακτηρίζεται επίσης από καθυστερημένη απόκριση ιντερφερονών τύπου Ι (IFN) (281). Οι ιντερφερόνες τύπου Ι (IFN) είναι πολυπεπτίδια που εκκρίνονται από μολυσμένα κύτταρα. Επάγουν μια αντιμικροβιακή κατάσταση σε μολυσμένα και γειτονικά κύτταρα για να περιορίσουν την εξάπλωση του ιού. Οι ιντερφερόνες τύπου I μπορούν επίσης να ρυθμίζουν τις έμφυτες ανοσολογικές αποκρίσεις προκειμένου να προωθήσουν την παρουσίαση αντιγόνων, τις λειτουργίες των φυσικών φονικών κυττάρων και να περιορίσουν την παραγωγή φλεγμονωδών μεσολαβητών. Τέλος, οι ιντερφερόνες τύπου I ενεργοποιούν το προσαρμοστικό ανοσοποιητικό σύστημα (αποκρίσεις Τ και Β κυττάρων ειδικές σε αντιγόνα υψηλής συγγένειας) (282). Η έλλειψη ανταπόκρισης ιντερφερόνης τύπου Ι σε αδύναμους (ευπαθείς) ηλικιωμένους ενήλικες οδηγεί σε χαμηλή προσαρμοστική (επίκτητη) ανοσοαπόκριση. Ο SARS-CoV-2 είναι ένας ιός ευαίσθητος στην ιντερφερόνη τύπου Ι. Ωστόσο, είναι επίσης σε θέση να περιορίσει την επαγωγή ιντερφερόνης τύπου Ι (283-284). Με αυτή τη λειτουργία, ο ιός θα μπορούσε να διαφύγει από την ανθρώπινη ανοσολογική απόκριση. Έτσι, η απόκριση της ιντερφερόνης τύπου Ι περιορίζεται από την ανοσογήρανση στον ξενιστή, καθώς και από τον ίδιο τον ιό, κάτι που εξηγεί γιατί οι αδύναμοι (εύθραυστοι) ασθενείς θα μπορούσαν να επηρεαστούν περισσότερο από την COVID-19. Επιπλέον, η λεμφοπενία κατά τη διάρκεια της λοίμωξης COVID-19 συσχετίζεται με την κλινική βαρύτητα και εμφανίζεται στο 80% των βαρέως πασχόντων ασθενών (285). Μια μελέτη έδειξε ότι παρόμοια με τον MERS-CoV, ο SARS-CoV-2 μπορεί να μολύνει Τ κύτταρα αλλά απέτυχε να αναπαραχθεί στα Τ λεμφοκύτταρα (286). Εάν ο SARS-CoV-2 μπορεί να προκαλέσει την απόπτωση των Τ κυττάρων όπως ο MERS-CoV-2, αυτό θα μπορούσε να έχει σημαντικό αρνητικό αντίκτυπο σε αδύναμους (ευπαθείς) ηλικιωμένους με ήδη μειωμένη παραγωγή Τ κυττάρων (287).
Συνολικά, η φλεγμονογήρανση και ο ανοσογήρανση, που παρατηρούνται σε αδύναμους (ευπαθείς) ενήλικες, μπορούν να οδηγήσουν σε μείωση της ικανότητας του ανοσοποιητικού συστήματος να καταπολεμά νέες προκλήσεις (όπως η μόλυνση SARS-CoV-2). Από την άλλη πλευρά, ο SARS-CoV-2 μπορεί να επιτείνει αυτή την ανοσολογική πτώση, λόγω της ικανότητάς του να περιορίζει την απόκριση ιντερφερόνης τύπου Ι και ίσως να μολύνει Τ κύτταρα. Όλα αυτά θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε μια αδιάκοπη μόλυνση SARS-CoV-2 και να οδηγήσουν σε επιπλοκές του COVID-19 σε αδύναμους (ευπαθείς) ηλικιωμένους ενήλικες.
Γεροεπιστήμη (Geroscience): μια παγκόσμια προσέγγιση για τη θεραπεία και την πρόληψη της COVID-19 ή μιας μελλοντικής πανδημίας
Ερευνητές δημοσίευσαν μια μελέτη στο Journal of Nutrition, Health and Aging με τίτλο «COVID-19, Virology and Geroscience: A Perspective» (COVID-19, Ιολογία και Γεροεπιστήμη: Μια Προοπτική) (288), στην οποία μεταξύ άλλων αναφέρουν:
«Οι προσεγγίσεις που ενισχύουν την έμφυτη αντιιική ανοσολογική απόκριση είναι πιο ενδιαφέρουσες για τα ηλικιωμένα άτομα με εξασθενημένο ανοσοποιητικό σύστημα, αλλά ο κίνδυνος είναι να εισαχθούν τα φάρμακα πολύ αργά στη διαδικασία μόλυνσης. Ο εντοπισμός των ατόμων που διατρέχουν κίνδυνο για COVID-19 είναι απαραίτητος για τη θέσπιση αποτελεσματικών και εξατομικευμένων προληπτικών μέτρων. Για τον εντοπισμό των ατόμων σε κίνδυνο, θα ήταν ενδιαφέρον να προσδιοριστεί η «ανοσολογική ηλικία» ή η «βιολογική ηλικία» τους αντί να βασιστούμε μόνο στη χρονολογική ηλικία. Θα εξασφαλίσει εξατομικευμένη θεραπευτική φροντίδα, με οφέλη έναντι της λοίμωξης SARS-CoV-2.
Σε μια πιο σφαιρική προοπτική, η γεροεπιστήμη θα πρέπει να σχετίζεται με την πρόληψη και τη θεραπεία της COVID-19. Η γεροεπιστήμη επιδιώκει να κατανοήσει όλους τους βιολογικούς μηχανισμούς (γενετικούς, μοριακούς και κυτταρικούς) που καθιστούν τη γήρανση κύριο παράγοντα κινδύνου για χρόνιες ασθένειες των ηλικιωμένων. Ο στόχος είναι να στοχεύσουμε τη διαδικασία γήρανσης ως τον πιο σημαντικό παράγοντα κινδύνου αντί να θεραπεύουμε μόνο τη λοίμωξη. Οι θεραπείες που στοχεύουν στις μοριακές οδούς της γήρανσης θα μπορούσαν να μειώσουν την ανάπτυξη και τη σοβαρότητα των ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία και τις συννοσηρότητες σε παγκόσμιο επίπεδο. Μεταξύ αυτών των παραγόντων, τα γηριολυτικά (senolytics) μπορούν επιλεκτικά να προκαλέσουν θάνατο γερασμένων κυττάρων, περιορίζοντας τη συσσώρευση SASP. Τα γηριολυτικά (senolytic) φάρμακα (π.χ. κουερσετίνη, δασατινίμπη [dasatinib], ρουξολιτινίμπη [ruxolitinib]) μπορεί να έχουν ευεργετική επίδραση για την πρόληψη ή τη θεραπεία της λοίμωξης SARS-CoV-2 μειώνοντας την καταιγίδα κυτοκινών και μειώνοντας την ανοσογήρανση. Οι αναστολείς mTor (π.χ. ραπαμυκίνη [rapamycin], RTB101, everolimus) έχουν εγκριθεί για χρήση σε ανθρώπους και είναι γνωστό ότι καθυστερούν τις ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία σε πολλά ζωικά μοντέλα. Επί του παρόντος διεξάγεται περιορισμένος αριθμός κλινικών δοκιμών με αυτά τα φάρμακα για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητάς τους έναντι της COVID-19.
Συννοσηρότητες όπως η υπέρταση, η στεφανιαία νόσος ή ο διαβήτης τύπου 2 αποτελούν πρόσθετους παράγοντες κινδύνου για την παθολογία και τις επιπλοκές της COVID-19. Αυτές οι συννοσηρότητες θεωρούνται επίσης ασθένειες που σχετίζονται με τη γήρανση. Η τρέχουσα έρευνα της γεροεπιστήμης στοχεύει στον προσδιορισμό της βιολογικής ηλικίας και θα μπορούσε να βοηθήσει στο μέλλον να προσδιοριστεί ποιοι ενήλικες μεγαλύτερης ηλικίας κινδυνεύουν περισσότερο από επιπλοκές όταν μολυνθούν από τον SARS-CoV-2. Αυτή η προσέγγιση δεν είναι συγκεκριμένη για την COVID-19 και θα μπορούσε να είναι μια ευεργετική πρόληψη για την προστασία των ηλικιωμένων από μελλοντικές επιδημίες».
ΠΗΓΕΣ
- Sanada F, Taniyama Y, Muratsu J, et al. Source of Chronic Inflammation in Aging. Front Cardiovasc Med. 2018 Feb 22;5:12.
- Coronavirus Disease 2019: Older Adults. Centers for Disease Control and Prevention, 2020 https://stacks.cdc.gov/view/cdc/85964
- Mueller AL, McNamara MS, Sinclair DA. Why does COVID-19 disproportionately affect older people? Aging (Albany NY). 2020 May 29;12(10):9959-9981.
- Freund A, Orjalo AV, Desprez PY, Campisi J. Inflammatory networks during cellular senescence: causes and consequences. Trends Mol Med. 2010 May;16(5):238-46.
- Singh T, Newman AB. Inflammatory markers in population studies of aging. Ageing Res Rev. 2011 Jul;10(3):319-29.
- Trayhurn P. Endocrine and signalling role of adipose tissue: new perspectives on fat. Acta Physiol Scand. 2005 Aug;184(4):285-93.
- Schrager MA, Metter EJ, Simonsick E, et al. Sarcopenic obesity and inflammation in the InCHIANTI study. J Appl Physiol (1985). 2007 Mar;102(3):919-25.
- Ortega Martinez de Victoria E, Xu X, Koska J, et al. Macrophage content in subcutaneous adipose tissue: associations with adiposity, age, inflammatory markers, and whole-body insulin action in healthy Pima Indians. Diabetes. 2009 Feb;58(2):385-93.
- Weisberg SP, McCann D, Desai M, et al. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue. J Clin Invest. 2003 Dec;112(12):1796-808.
- Arnson Y, Shoenfeld Y, Amital H. Effects of tobacco smoke on immunity, inflammation and autoimmunity. J Autoimmun. 2010 May;34(3):J258-65.
- Kinross J, Nicholson JK. Gut microbiota: Dietary and social modulation of gut microbiota in the elderly. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2012 Oct;9(10):563-4.
- Claesson MJ, Cusack S, O’Sullivan O, et al. Composition, variability, and temporal stability of the intestinal microbiota of the elderly. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Mar 15;108 Suppl 1(Suppl 1):4586-91.
- Toward R, Montandon S, Walton G, Gibson GR. Effect of prebiotics on the human gut microbiota of elderly persons. Gut Microbes. 2012 Jan-Feb;3(1):57-60.
- de Magalhaes JP, Passos JF. Stress, cell senescence and organismal ageing. Mech Ageing Dev. 2018 Mar;170:2-9.
- Tchkonia T, Zhu Y, van Deursen J, et al. Cellular senescence and the senescent secretory phenotype: therapeutic opportunities. J Clin Invest. 2013 Mar;123(3):966-72.
- He S, Sharpless NE. Senescence in Health and Disease. Cell. 2017 Jun 1;169(6):1000-1011.
- Childs BG, Baker DJ, Wijshake T, et al. Senescent intimal foam cells are deleterious at all stages of atherosclerosis. Science. 2016 Oct 28;354(6311):472-477.
- Jeon OH, Kim C, Laberge RM, et al. Local clearance of senescent cells attenuates the development of post-traumatic osteoarthritis and creates a pro-regenerative environment. Nat Med. 2017 Jun;23(6):775-781.
- Baker DJ, Wijshake T, Tchkonia T, et al. Clearance of p16Ink4a-positive senescent cells delays ageing-associated disorders. Nature. 2011 Nov 2;479(7372):232-6.
- Shaw AC, Goldstein DR, Montgomery RR. Age-dependent dysregulation of innate immunity. Nat Rev Immunol. 2013 Dec;13(12):875-87.
- Aw D, Silva AB, Palmer DB. Immunosenescence: emerging challenges for an ageing population. Immunology. 2007 Apr;120(4):435-46.
- Gruver AL, Hudson LL, Sempowski GD. Immunosenescence of ageing. J Pathol. 2007 Jan;211(2):144-56.
- Chu AJ. Blood coagulation as an intrinsic pathway for proinflammation: a mini review. Inflamm Allergy Drug Targets. 2010 Mar;9(1):32-44.
- Liu Y, Yan LM, Wan L, et al. Viral dynamics in mild and severe cases of COVID-19. Lancet Infect Dis. 2020 Jun;20(6):656-657.
- Fulop T, Larbi A, Dupuis G, et al. Immunosenescence and Inflamm-Aging As Two Sides of the Same Coin: Friends or Foes? Front Immunol. 2018 Jan 10;8:1960.
- Franceschi C, Salvioli S, Garagnani P, et al. Immunobiography and the Heterogeneity of Immune Responses in the Elderly: A Focus on Inflammaging and Trained Immunity. Front Immunol. 2017 Aug 15;8:982.
- Franceschi C, Bonafe M, Valensin S, et al. Inflamm-aging. An evolutionary perspective on immunosenescence. Ann N Y Acad Sci. 2000 Jun;908:244-54.
- Hinojosa E, Boyd AR, Orihuela CJ. Age-associated inflammation and toll-like receptor dysfunction prime the lungs for pneumococcal pneumonia. J Infect Dis. 2009 Aug 15;200(4):546-54.
- Li G, Fan Y, Lai Y, et al. Coronavirus infections and immune responses. J Med Virol. 2020 Apr;92(4):424-432.
- Shi Y, Wang Y, Shao C, et al. COVID-19 infection: the perspectives on immune responses. Cell Death Differ. 2020 May;27(5):1451-1454.
- Kovacs EJ, Boe DM, Boule LA, Curtis BJ. Inflammaging and the Lung. Clin Geriatr Med. 2017 Nov;33(4):459-471.
- Shaw AC, Joshi S, Greenwood H, Panda A, Lord JM. Aging of the innate immune system. Curr Opin Immunol. 2010 Aug;22(4):507-13.
- Liao M, Liu Y, Yuan J, et al. Single-cell landscape of bronchoalveolar immune cells in patients with COVID-19. Nat Med. 2020 Jun;26(6):842-844.
- Liu L, Wei Q, Lin Q, et al. Anti-spike IgG causes severe acute lung injury by skewing macrophage responses during acute SARS-CoV infection. JCI Insight. 2019 Feb 21;4(4):e123158.
- Nicholls JM, Poon LL, Lee KC, et al. Lung pathology of fatal severe acute respiratory syndrome. Lancet. 2003 May 24;361(9371):1773-8.
- Przemska-Kosicka A, Childs CE, Maidens C, et al. Age-Related Changes in the Natural Killer Cell Response to Seasonal Influenza Vaccination Are Not Influenced by a Synbiotic: a Randomised Controlled Trial. Front Immunol. 2018 Mar 22;9:591.
- Mahbub S, Brubaker AL, Kovacs EJ. Aging of the Innate Immune System: An Update. Curr Immunol Rev. 2011 Feb 1;7(1):104-115.
- Glass WG, Subbarao K, Murphy B, Murphy PM. Mechanisms of host defense following severe acute respiratory syndrome-coronavirus (SARS-CoV) pulmonary infection of mice. J Immunol. 2004 Sep 15;173(6):4030-9.
- Xu F, Laguna L, Sarkar A. Aging-related changes in quantity and quality of saliva: Where do we stand in our understanding? J Texture Stud. 2019 Feb;50(1):27-35.
- Paulsen F. Cell and molecular biology of human lacrimal gland and nasolacrimal duct mucins. Int Rev Cytol. 2006;249:229-79.
- Palmer DB. The effect of age on thymic function. Front Immunol. 2013 Oct 7;4:316.
- Majumdar S, Nandi D. Thymic Atrophy: Experimental Studies and Therapeutic Interventions. Scand J Immunol. 2018 Jan;87(1):4-14.
- Youm YH, Kanneganti TD, Vandanmagsar B, et al. The Nlrp3 inflammasome promotes age-related thymic demise and immunosenescence. Cell Rep. 2012 Jan 26;1(1):56-68.
- Ongradi J, Kovesdi V. Factors that may impact on immunosenescence: an appraisal. Immun Ageing. 2010 Jun 14;7:7.
- Ron-Harel N, Notarangelo G, Ghergurovich JM, et al. Defective respiration and one-carbon metabolism contribute to impaired naïve T cell activation in aged mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Dec 26;115(52):13347-13352.
- Salam N, Rane S, Das R, et al. T cell ageing: effects of age on development, survival & function. Indian J Med Res. 2013 Nov;138(5):595-608.
- Yoshida K, Cologne JB, Cordova K, et al. Aging-related changes in human T-cell repertoire over 20years delineated by deep sequencing of peripheral T-cell receptors. Exp Gerontol. 2017 Oct 1;96:29-37.
- Hashimoto K, Kouno T, Ikawa T, et al. Single-cell transcriptomics reveals expansion of cytotoxic CD4 T cells in supercentenarians. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Nov 26;116(48):24242-24251.
- Diao B, Wang C, Tan Y, et al. Reduction and Functional Exhaustion of T Cells in Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Front Immunol. 2020 May 1;11:827.
- Zhou P, Yang XL, Wang XG, et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature. 2020 Mar;579(7798):270-273.
- Zheng HY, Zhang M, Yang CX, et al. Elevated exhaustion levels and reduced functional diversity of T cells in peripheral blood may predict severe progression in COVID-19 patients. Cell Mol Immunol. 2020 May;17(5):541-543.
- Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):497-506.
- Aiello A, Farzaneh F, Candore G, et al. Immunosenescence and Its Hallmarks: How to Oppose Aging Strategically? A Review of Potential Options for Therapeutic Intervention. Front Immunol. 2019 Sep 25;10:2247.
- Pawelec G. Immunosenenescence: role of cytomegalovirus. Exp Gerontol. 2014 Jun;54:1-5.
- Bartlett DB, Firth CM, Phillips AC, et al. The age-related increase in low-grade systemic inflammation (Inflammaging) is not driven by cytomegalovirus infection. Aging Cell. 2012 Oct;11(5):912-5.
- Bellon M, Nicot C. Telomere Dynamics in Immune Senescence and Exhaustion Triggered by Chronic Viral Infection. Viruses. 2017 Oct 5;9(10):289.
- Liao M, Liu Y, Yuan J, et al. Single-cell landscape of bronchoalveolar immune cells in patients with COVID-19. Nat Med. 2020 Jun;26(6):842-844.
- Diao B, Wang C, Tan Y, et al. Reduction and Functional Exhaustion of T Cells in Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Front Immunol. 2020 May 1;11:827.
- Frasca D, Diaz A, Romero M, Blomberg BB. The generation of memory B cells is maintained, but the antibody response is not, in the elderly after repeated influenza immunizations. Vaccine. 2016 May 27;34(25):2834-40.
- Caruso C, Buffa S, Candore G, Colonna-Romano G, Dunn-Walters D, Kipling D, Pawelec G. Mechanisms of immunosenescence. Immun Ageing. 2009 Jul 22;6:10.
- Gudelj I, Lauc G, Pezer M. Immunoglobulin G glycosylation in aging and diseases. Cell Immunol. 2018 Nov;333:65-79.
- Alves AS, Ishimura ME, Duarte YAO, Bueno V. Parameters of the Immune System and Vitamin D Levels in Old Individuals. Front Immunol. 2018 May 24;9:1122.
- Meehan M, Penckofer S. The Role of Vitamin D in the Aging Adult. J Aging Gerontol. 2014 Dec;2(2):60-71.
- Sundaram ME, Coleman LA. Vitamin D and influenza. Adv Nutr. 2012 Jul 1;3(4):517-25.
- Diao B, Wang C, Tan Y, et al. Reduction and Functional Exhaustion of T Cells in Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Front Immunol. 2020 May 1;11:827.
- Terpos E, Ntanasis-Stathopoulos I, Elalamy I, et al. Hematological findings and complications of COVID-19. Am J Hematol. 2020 Jul;95(7):834-847.
- Weaver LK, Behrens EM. Weathering the storm: Improving therapeutic interventions for cytokine storm syndromes by targeting disease pathogenesis. Curr Treatm Opt Rheumatol. 2017 Mar;3(1):33-48.
- Magro C, Mulvey JJ, Berlin D, et al. Complement associated microvascular injury and thrombosis in the pathogenesis of severe COVID-19 infection: A report of five cases. Transl Res. 2020 Jun;220:1-13.
- Mehta P, McAuley DF, Brown M, et al. UK. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020 Mar 28;395(10229):1033-1034.
- Coomes EA, Haghbayan H. Interleukin-6 in Covid-19: A systematic review and meta-analysis. Rev Med Virol. 2020 Nov;30(6):1-9.
- Wu C, Chen X, Cai Y, et al. Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern Med. 2020 Jul 1;180(7):934-943.
- Zhang C, Wu Z, Li JW, et al. Cytokine release syndrome in severe COVID-19: interleukin-6 receptor antagonist tocilizumab may be the key to reduce mortality. Int J Antimicrob Agents. 2020 May;55(5):105954.
- Paranjpe I, Russak AJ, De Freitas JK, et al. Clinical Characteristics of Hospitalized Covid-19 Patients in New York City. medRxiv [Preprint]. 2020 Apr 26:2020.04.19.20062117.
- Sanada F, Taniyama Y, Muratsu J, et al. Source of Chronic Inflammation in Aging. Front Cardiovasc Med. 2018 Feb 22;5:12.
- Buford TW, Carter CS, VanDerPol WJ, et al. Composition and richness of the serum microbiome differ by age and link to systemic inflammation. Geroscience. 2018 Jun;40(3):257-268.
- Mirsoian A, Bouchlaka MN, Sckisel GD, et al. Adiposity induces lethal cytokine storm after systemic administration of stimulatory immunotherapy regimens in aged mice. J Exp Med. 2014 Nov 17;211(12):2373-83.
- Krabbe KS, Pedersen M, Bruunsgaard H. Inflammatory mediators in the elderly. Exp Gerontol. 2004 May;39(5):687-99.
- Rea IM, Gibson DS, McGilligan V, et al. Age and Age-Related Diseases: Role of Inflammation Triggers and Cytokines. Front Immunol. 2018 Apr 9;9:586.
- Stout-Delgado HW, Cho SJ, Chu SG, et al. Age-Dependent Susceptibility to Pulmonary Fibrosis Is Associated with NLRP3 Inflammasome Activation. Am J Respir Cell Mol Biol. 2016 Aug;55(2):252-63.
- Zhao C, Zhao W. NLRP3 Inflammasome-A Key Player in Antiviral Responses. Front Immunol. 2020 Feb 18;11:211.
- He M, Chiang HH, Luo H, et al. An Acetylation Switch of the NLRP3 Inflammasome Regulates Aging-Associated Chronic Inflammation and Insulin Resistance. Cell Metab. 2020 Mar 3;31(3):580-591.e5.
- Massudi H, Grant R, Braidy N, et al. Age-associated changes in oxidative stress and NAD+ metabolism in human tissue. PLoS One. 2012;7(7):e42357.
- Lantier L, Williams AS, Hughey CC, et al. SIRT2 knockout exacerbates insulin resistance in high fat-fed mice. PLoS One. 2018 Dec 11;13(12):e0208634.
- Kouhpayeh S, Shariati L, Boshtam M, et al. The Molecular Story of COVID-19; NAD+ Depletion Addresses All Questions in this Infection. Preprints. 2020.
- Heer CD, Sanderson DJ, Voth LS, et al. Coronavirus infection and PARP expression dysregulate the NAD metabolome: An actionable component of innate immunity. J Biol Chem. 2020 Dec 25;295(52):17986-17996.
- Traba J, Kwarteng-Siaw M, Okoli TC, et al. Fasting and refeeding differentially regulate NLRP3 inflammasome activation in human subjects. J Clin Invest. 2015 Nov 3;125(12):4592-600.
- Elhassan YS, Kluckova K, Fletcher RS, et al. Nicotinamide Riboside Augments the Aged Human Skeletal Muscle NAD+ Metabolome and Induces Transcriptomic and Anti-inflammatory Signatures. Cell Rep. 2019 Aug 13;28(7):1717-1728.e6.
- Siu KL, Yuen KS, Castano-Rodriguez C, et al. Severe acute respiratory syndrome coronavirus ORF3a protein activates the NLRP3 inflammasome by promoting TRAF3-dependent ubiquitination of ASC. FASEB J. 2019 Aug;33(8):8865-8877.
- Shi CS, Nabar NR, Huang NN, Kehrl JH. SARS-Coronavirus Open Reading Frame-8b triggers intracellular stress pathways and activates NLRP3 inflammasomes. Cell Death Discov. 2019 Jun 5;5:101.
- Youm YH, Grant RW, McCabe LR, et al. Canonical Nlrp3 inflammasome links systemic low-grade inflammation to functional decline in aging. Cell Metab. 2013 Oct 1;18(4):519-32.
- Furman D, Chang J, Lartigue L, et al. Expression of specific inflammasome gene modules stratifies older individuals into two extreme clinical and immunological states. Nat Med. 2017 Feb;23(2):174-184.
- Stefan N, Birkenfeld AL, Schulze MB, Ludwig DS. Obesity and impaired metabolic health in patients with COVID-19. Nat Rev Endocrinol. 2020 Jul;16(7):341-342.
- Park HL, Shim SH, Lee EY, et al. Obesity-induced chronic inflammation is associated with the reduced efficacy of influenza vaccine. Hum Vaccin Immunother. 2014;10(5):1181-6.
- Kulcsar KA, Coleman CM, Beck SE, Frieman MB. Comorbid diabetes results in immune dysregulation and enhanced disease severity following MERS-CoV infection. JCI Insight. 2019 Oct 17;4(20):e131774.
- Guan WJ, Liang WH, Zhao Y, et al. Comorbidity and its impact on 1590 patients with COVID-19 in China: a nationwide analysis. Eur Respir J. 2020 May 14;55(5):2000547.
- Ferrucci L, Fabbri E. Inflammageing: chronic inflammation in ageing, cardiovascular disease, and frailty. Nat Rev Cardiol. 2018 Sep;15(9):505-522.
- He L, Mae MA, Sun Y, et al. Pericyte-specific vascular expression of SARS-CoV-2 receptor ACE2 – implications for microvascular inflammation and hypercoagulopathy in COVID-19 patients. bioRxiv. 2020.
- Pinto BGG, Oliveira AER, Singh Y, et al. ACE2 Expression Is Increased in the Lungs of Patients With Comorbidities Associated With Severe COVID-19. J Infect Dis. 2020 Jul 23;222(4):556-563.
- Monteil V, Kwon H, Prado P, et al. Inhibition of SARS-CoV-2 Infections in Engineered Human Tissues Using Clinical-Grade Soluble Human ACE2. Cell. 2020 May 14;181(4):905-913.e7.
- Chini EN, Chini CCS, Espindola Netto JM, et al. The Pharmacology of CD38/NADase: An Emerging Target in Cancer and Diseases of Aging. Trends Pharmacol Sci. 2018 Apr;39(4):424-436.
- Heer CD, Sanderson DJ, Voth LS, et al. Coronavirus infection and PARP expression dysregulate the NAD metabolome: An actionable component of innate immunity. J Biol Chem. 2020 Dec 25;295(52):17986-17996.
- He M, Chiang HH, Luo H, et al. An Acetylation Switch of the NLRP3 Inflammasome Regulates Aging-Associated Chronic Inflammation and Insulin Resistance. Cell Metab. 2020 Mar 3;31(3):580-591.e5.
- Gao R, Ma Z, Hu Y, et al. Sirt1 restrains lung inflammasome activation in a murine model of sepsis. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2015 Apr 15;308(8):L847-53.
- Kumar V, Agrawal R, Pandey A, et al. Compromised DNA repair is responsible for diabetes-associated fibrosis. EMBO J. 2020 Jun 2;39(11):e103477.
- Chen GD, Yu WD, Chen XP. SirT1 activator represses the transcription of TNF‑α in THP‑1 cells of a sepsis model via deacetylation of H4K16. Mol Med Rep. 2016 Dec;14(6):5544-5550.
- Kawahara TL, Michishita E, Adler AS, et al. SIRT6 links histone H3 lysine 9 deacetylation to NF-kappaB-dependent gene expression and organismal life span. Cell. 2009 Jan 9;136(1):62-74.
- Oberdoerffer P, Michan S, McVay M, et al. SIRT1 redistribution on chromatin promotes genomic stability but alters gene expression during aging. Cell. 2008 Nov 28;135(5):907-18.
- Tian X, Firsanov D, Zhang Z, et al. SIRT6 Is Responsible for More Efficient DNA Double-Strand Break Repair in Long-Lived Species. Cell. 2019 Apr 18;177(3):622-638.e22.
- Bonkowski MS, Sinclair DA. Slowing ageing by design: the rise of NAD+ and sirtuin-activating compounds. Nat Rev Mol Cell Biol. 2016 Nov;17(11):679-690.
- Levine ME, Lu AT, Quach A, et al. An epigenetic biomarker of aging for lifespan and healthspan. Aging (Albany NY). 2018 Apr 18;10(4):573-591.
- Lu AT, Quach A, Wilson JG, et al. DNA methylation GrimAge strongly predicts lifespan and healthspan. Aging (Albany NY). 2019 Jan 21;11(2):303-327.
- Zhang Y, Wilson R, Heiss J, et al. DNA methylation signatures in peripheral blood strongly predict all-cause mortality. Nat Commun. 2017 Mar 17;8:14617.
- Alpert A, Pickman Y, Leipold M, et al. A clinically meaningful metric of immune age derived from high-dimensional longitudinal monitoring. Nat Med. 2019 Mar;25(3):487-495.
- Mamoshina P, Volosnikova M, Ozerov IV, et al. Machine Learning on Human Muscle Transcriptomic Data for Biomarker Discovery and Tissue-Specific Drug Target Identification. Front Genet. 2018 Jul 12;9:242.
- Rockwood K, Mitnitski A. Frailty defined by deficit accumulation and geriatric medicine defined by frailty. Clin Geriatr Med. 2011 Feb;27(1):17-26.
- Fried LP, Tangen CM, Walston J, et al. Frailty in older adults: evidence for a phenotype. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2001 Mar;56(3):M146-56.
- Lehallier B, Gate D, Schaum N, et al. Undulating changes in human plasma proteome profiles across the lifespan. Nat Med. 2019 Dec;25(12):1843-1850.
- Vilaj M, Gudelj I, Trbojevic-Akmacic I, et al. IgG Glycans as a Biomarker of Biological Age In: Moskalev A, ed. Biomarkers of Human Aging. Cham: Springer International Publishing, 2019. pp. 81-99.
- Gudelj I, Keser T, Vuckovic F, et al. Estimation of human age using N-glycan profiles from bloodstains. Int J Legal Med. 2015 Sep;129(5):955-61.
- Kristic J, Vuckovic F, Menni C, et al. Glycans are a novel biomarker of chronological and biological ages. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2014 Jul;69(7):779-89.
- Williams FMK, Freidin MB, Mangino M, et al. Self-Reported Symptoms of COVID-19, Including Symptoms Most Predictive of SARS-CoV-2 Infection, Are Heritable. Twin Res Hum Genet. 2020 Dec;23(6):316-321.
- Brodin P, Jojic V, Gao T, et al. Variation in the human immune system is largely driven by non-heritable influences. Cell. 2015 Jan 15;160(1-2):37-47.
- Horvath S. DNA methylation age of human tissues and cell types. Genome Biol. 2013;14(10):R115. doi: 10.1186/gb-2013-14-10-r115. Erratum in: Genome Biol. 2015;16:96.
- Levine ME, Lu AT, Quach A, et al. An epigenetic biomarker of aging for lifespan and healthspan. Aging (Albany NY). 2018 Apr 18;10(4):573-591.
- Jin Z, Liu Y. DNA methylation in human diseases. Genes Dis. 2018 Jan 31;5(1):1-8.
- Fahy GM, Brooke RT, Watson JP, et al. Reversal of epigenetic aging and immunosenescent trends in humans. Aging Cell. 2019 Dec;18(6):e13028.
- Mueller AL, McNamara MS, Sinclair DA. Why does COVID-19 disproportionately affect older people?. Aging (Albany NY). 2020;12(10):9959-9981.
- Yu X, Wang Y, Kristic J, et al. Profiling IgG N-glycans as potential biomarker of chronological and biological ages: A community-based study in a Han Chinese population. Medicine (Baltimore). 2016 Jul;95(28):e4112.
- Lauc G, Sinclair D. Biomarkers of biological age as predictors of COVID-19 disease severity. Aging (Albany NY). 2020 Apr 8;12(8):6490-6491.
- Russell AC, Kepka A, Trbojevic-Akmacic I, et al. Increased central adiposity is associated with pro-inflammatory immunoglobulin G N-glycans. Immunobiology. 2019 Jan;224(1):110-115.
- Karsten CM, Pandey MK, Figge J, et al. Anti-inflammatory activity of IgG1 mediated by Fc galactosylation and association of FcγRIIB and dectin-1. Nat Med. 2012 Sep;18(9):1401-6.
- Lemmers RFH, Vilaj M, Urda D, et al. IgG glycan patterns are associated with type 2 diabetes in independent European populations. Biochim Biophys Acta Gen Subj. 2017 Sep;1861(9):2240-2249.
- Kristic J, Vuckovic F, Menni C, et al. Glycans are a novel biomarker of chronological and biological ages. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2014 Jul;69(7):779-89.
- Clarke RE, Dordevic AL, Tan SM, et al. Dietary Advanced Glycation End Products and Risk Factors for Chronic Disease: A Systematic Review of Randomised Controlled Trials. Nutrients. 2016 Mar 1;8(3):125.
- Singh R, Barden A, Mori T, Beilin L. Advanced glycation end-products: a review. Diabetologia. 2001 Feb;44(2):129-46.
- Son S, Hwang I, Han SH, et al. Advanced glycation end products impair NLRP3 inflammasome-mediated innate immune responses in macrophages. J Biol Chem. 2017 Dec 15;292(50):20437-20448.
- Chen IY, Moriyama M, Chang MF, Ichinohe T. Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Viroporin 3a Activates the NLRP3 Inflammasome. Front Microbiol. 2019 Jan 29;10:50.
- Alpert A, Pickman Y, Leipold M, et al. A clinically meaningful metric of immune age derived from high-dimensional longitudinal monitoring. Nat Med. 2019 Mar;25(3):487-495.
- Sharma S, Ray A, Sadasivam B. Metformin in COVID-19: A possible role beyond diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 2020 Jun;164:108183.
- Weichhart T, Hengstschläger M, Linke M. Regulation of innate immune cell function by mTOR. Nat Rev Immunol. 2015 Oct;15(10):599-614.
- Powell JD, Pollizzi KN, Heikamp EB, Horton MR. Regulation of immune responses by mTOR. Annu Rev Immunol. 2012;30:39-68.
- Mannick JB, Del Giudice G, Lattanzi M, et al. mTOR inhibition improves immune function in the elderly. Sci Transl Med. 2014 Dec 24;6(268):268ra179.
- Mannick JB, Morris M, Hockey HP, et al. TORC1 inhibition enhances immune function and reduces infections in the elderly. Sci Transl Med. 2018 Jul 11;10(449):eaaq1564.
- Chen Y, Gu F, Guan JL. Metformin Might Inhibit Virus through Increasing Insulin Sensitivity. Chin Med J (Engl). 2018 Feb 5;131(3):376-377.
- Kulkarni AS, Gubbi S, Barzilai N. Benefits of Metformin in Attenuating the Hallmarks of Aging. Cell Metab. 2020 Jul 7;32(1):15-30.
- Alberro A, Iribarren-Lopez A, Saenz-Cuesta M, et al. Inflammaging markers characteristic of advanced age show similar levels with frailty and dependency. Sci Rep. 2021 Feb 23;11(1):4358.
- Rea IM, Gibson DS, McGilligan V, et al. Age and Age-Related Diseases: Role of Inflammation Triggers and Cytokines. Front Immunol. 2018 Apr 9;9:586.
- Montecino-Rodriguez E, Berent-Maoz B, Dorshkind K. Causes, consequences, and reversal of immune system aging. J Clin Invest. 2013 Mar;123(3):958-65.
- Yazdi AS, Ghoreschi K. The Interleukin-1 Family. Adv Exp Med Biol. 2016;941:21-29.
- Latz E, Duewell P. NLRP3 inflammasome activation in inflammaging. Semin Immunol. 2018 Dec;40:61-73.
- Sebastian-Valverde M, Pasinetti GM. The NLRP3 Inflammasome as a Critical Actor in the Inflammaging Process. Cells. 2020 Jun 26;9(6):1552.
- Swanson KV, Deng M, Ting JP. The NLRP3 inflammasome: molecular activation and regulation to therapeutics. Nat Rev Immunol. 2019 Aug;19(8):477-489.
- Malik A, Kanneganti TD. Inflammasome activation and assembly at a glance. J Cell Sci. 2017 Dec 1;130(23):3955-3963.
- Franceschi C, Campisi J. Chronic inflammation (inflammaging) and its potential contribution to age-associated diseases. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2014 Jun;69 Suppl 1:S4-9.
- Chatterjee N, Walker GC. Mechanisms of DNA damage, repair, and mutagenesis. Environ Mol Mutagen. 2017 Jun;58(5):235-263.
- Zuo L, Prather ER, Stetskiv M, et al. Inflammaging and Oxidative Stress in Human Diseases: From Molecular Mechanisms to Novel Treatments. Int J Mol Sci. 2019 Sep 10;20(18):4472.
- Franceschi C, Campisi J. Chronic inflammation (inflammaging) and its potential contribution to age-associated diseases. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2014 Jun;69 Suppl 1:S4-9.
- Gordleeva S, Kanakov O, Ivanchenko M, et al. Zaikin A, Franceschi C. Brain aging and garbage cleaning: Modelling the role of sleep, glymphatic system, and microglia senescence in the propagation of inflammaging. Semin Immunopathol. 2020 Oct;42(5):647-665.
- Salminen A, Kaarniranta K, Kauppinen A. Inflammaging: disturbed interplay between autophagy and inflammasomes. Aging (Albany NY). 2012 Mar;4(3):166-75.
- Franceschi C, Garagnani P, Parini P, et al. Inflammaging: a new immune-metabolic viewpoint for age-related diseases. Nat Rev Endocrinol. 2018 Oct;14(10):576-590.
- Meier J, Sturm A. The intestinal epithelial barrier: does it become impaired with age? Dig Dis. 2009;27(3):240-5.
- Kiecolt-Glaser JK, Preacher KJ, MacCallum RC, Atkinson C, Malarkey WB, Glaser R. Chronic stress and age-related increases in the proinflammatory cytokine IL-6. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Jul 22;100(15):9090-5.
- Pedersen M, Bruunsgaard H, Weis N, et al. Circulating levels of TNF-alpha and IL-6-relation to truncal fat mass and muscle mass in healthy elderly individuals and in patients with type-2 diabetes. Mech Ageing Dev. 2003 Apr;124(4):495-502.
- Rea IM, Gibson DS, McGilligan V, et al. Age and Age-Related Diseases: Role of Inflammation Triggers and Cytokines. Front Immunol. 2018 Apr 9;9:586.
- Fulop T, Cohen, A, Wong G, Witkowski JM. Larbi A. Are There Reliable Biomarkers for Immunosenescence and Inflammaging?, Moskalev A. (ed.), in Biomarkers of Human Aging, Healthy Ageing and Longevity. 2019, 231-251.
- Brabek J, Jakubek M, Vellieux F, et al. Interleukin-6: Molecule in the Intersection of Cancer, Ageing and COVID-19. Int J Mol Sci. 2020 Oct 26;21(21):7937.
- Kornman KS. Interleukin 1 genetics, inflammatory mechanisms, and nutrigenetic opportunities to modulate diseases of aging. Am J Clin Nutr. 2006 Feb;83(2):475S-483S.
- Idriss HT, Naismith JH. TNF alpha and the TNF receptor superfamily: structure-function relationship(s). Microsc Res Tech. 2000 Aug 1;50(3):184-95.
- Frasca D, Blomberg BB. Inflammaging decreases adaptive and innate immune responses in mice and humans. Biogerontology. 2016 Feb;17(1):7-19.
- Bartleson JM, Radenkovic D, Covarrubias AJ, et al. SARS-CoV-2, COVID-19 and the aging immune system. Nat Aging. 2021, 1, 769-782.
- Domingues R, Lippi A, Setz C, et al. SARS-CoV-2, immunosenescence and inflammaging: partners in the COVID-19 crime. Aging (Albany NY). 2020 Sep 29;12(18):18778-18789.
- Franceschi C, Bonafe M, Valensin S, et al. Inflamm-aging. An evolutionary perspective on immunosenescence. Ann N Y Acad Sci. 2000 Jun;908:244-54.
- Rodier F, Campisi J. Four faces of cellular senescence. J Cell Biol. 2011 Feb 21;192(4):547-56.
- Dall’Olio F, Vanhooren V, Chen CC, et al. N-glycomic biomarkers of biological aging and longevity: a link with inflammaging. Ageing Res Rev. 2013 Mar;12(2):685-98.
- Franceschi C, Valensin S, Bonafe M, et al. The network and the remodeling theories of aging: historical background and new perspectives. Exp Gerontol. 2000 Sep;35(6-7):879-96.
- Biagi E, Candela M, Franceschi C, Brigidi P. The aging gut microbiota: new perspectives. Ageing Res Rev. 2011 Sep;10(4):428-9.
- Campisi J, d’Adda di Fagagna F. Cellular senescence: when bad things happen to good cells. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007 Sep;8(9):729-40.
- Coppe JP, Desprez PY, Krtolica A, Campisi J. The senescence-associated secretory phenotype: the dark side of tumor suppression. Annu Rev Pathol. 2010;5:99-118.
- Tchkonia T, Morbeck DE, Von Zglinicki T, et al. Fat tissue, aging, and cellular senescence. Aging Cell. 2010 Oct;9(5):667-84.
- Grant RW, Dixit VD. Mechanisms of disease: inflammasome activation and the development of type 2 diabetes. Front Immunol. 2013 Mar 8;4:50.
- Franceschi C, Bonafe M, Valensin S. Human immunosenescence: the prevailing of innate immunity, the failing of clonotypic immunity, and the filling of immunological space. Vaccine. 2000 Feb 25;18(16):1717-20.
- McElhaney JE, Effros RB. Immunosenescence: what does it mean to health outcomes in older adults? Curr Opin Immunol. 2009 Aug;21(4):418-24.
- Shaw AC, Joshi S, Greenwood H, et al. Aging of the innate immune system. Curr Opin Immunol. 2010 Aug;22(4):507-13.
- Handschin C, Spiegelman BM. The role of exercise and PGC1alpha in inflammation and chronic disease. Nature. 2008 Jul 24;454(7203):463-9.
- Baker DJ, Wijshake T, Tchkonia T, et al. Clearance of p16Ink4a-positive senescent cells delays ageing-associated disorders. Nature. 2011 Nov 2;479(7372):232-6.
- Franceschi C, Campisi J. Chronic inflammation (inflammaging) and its potential contribution to age-associated diseases. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2014 Jun;69 Suppl 1:S4-9.
- Agarwal S, Busse PJ. Innate and adaptive immunosenescence. Ann Allergy Asthma Immunol. Mar 2010;104(3):183-190; quiz 190-182, 210.
- Aw D, Silva AB, Palmer DB. Immunosenescence: emerging challenges for an ageing population. Immunology. Apr 2007;120(4):435-446.
- Pera A, Campos C, Lopez N, Hassouneh F, Alonso C, Tarazona R, Solana R. Immunosenescence: Implications for response to infection and vaccination in older people. Maturitas. Sep 2015;82(1):50-55.
- Franceschi C, Campisi J. Chronic inflammation (inflammaging) and its potential contribution to age-associated diseases. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. Jun 2014;69 Suppl 1:S4-9.
- Zhang H, Puleston DJ, Simon AK. Autophagy and Immune Senescence. Trends in molecular medicine. Aug 2016;22(8):671-686.
- Pantziarka P, Bouche G, Meheus L, Sukhatme V, Sukhatme VP. Repurposing drugs in oncology (ReDO)-cimetidine as an anti-cancer agent. Ecancermedicalscience. 2014;8:485.
- Wang J, Su B, Ding Z, Du X, Wang B. Cimetidine enhances immune response of HBV DNA vaccination via impairment of the regulatory function of regulatory T cells. Biochemical and biophysical research communications. Aug 1 2008;372(3):491-496.
- Yonei Y, Kitano T, Ogura M, et al. Effects of health food containing Cistanche deserticola extract on qol and safety in elderly: an open pilot study of 12-week oral treatment. Anti-Aging Medicine. 2011;8(2):7-14.
- Batra P, Sharma AK, Khajuria R. Probing Lingzhi or Reishi medicinal mushroom Ganoderma lucidum (higher Basidiomycetes): a bitter mushroom with amazing health benefits. International journal of medicinal mushrooms. 2013;15(2):127-143.
- Chu SL, Fu H, Yang JX, et al. A randomized double-blind placebo-controlled study of Pu’er tea extract on the regulation of metabolic syndrome. Chin J Integr Med. Jul 2011;17(7):492-498.
- Zhang K, Ma X, He W, et al. Extracts of Cistanche deserticola Can Antagonize Immunosenescence and Extend Life Span in Senescence-Accelerated Mouse Prone 8 (SAM-P8) Mice. Evidence-based complementary and alternative medicine: eCAM. 2014;2014:601383.
- Li L, Tsao R, Yang R, Liu C, Young JC, Zhu H. Isolation and purification of phenylethanoid glycosides from Cistanche deserticola by high-speed counter-current chromatography. Food chemistry. 2008;108(2):702-710.
- Jiang Y, Tu PF. Analysis of chemical constituents in Cistanche species. Journal of chromatography. A. Mar 13 2009;1216(11):1970-1979.
- Fu G, Pang H, Wong YH. Naturally occurring phenylethanoid glycosides: potential leads for new therapeutics. Current medicinal chemistry. 2008;15(25):2592-2613.
- Lv S, Wu Y, Zhou J, et al. The study of fingerprint characteristics of Dayi Pu-Erh tea using a fully automatic HS-SPME/GC-MS and combined chemometrics method. PloS one. 2014;9(12):e116428.
- Zhang L, Shao WF, Yuan LF, Tu PF, Ma ZZ. Decreasing pro-inflammatory cytokine and reversing the immunosenescence with extracts of Pu-erh tea in senescence accelerated mouse (SAM). Food chemistry. Dec 15 2012;135(4):2222-2228.
- Chu SL, Fu H, Yang JX, et al. A randomized double-blind placebo-controlled study of Pu’er tea extract on the regulation of metabolic syndrome. Chin J Integr Med. Jul 2011;17(7):492-498.
- Lee LK, Foo KY. Recent advances on the beneficial use and health implications of Pu-Erh tea. Food Research International. 2013;53(2):619-628.
- Ahmed T, Das SK, Golden JK, Saltzman E, Roberts SB, Meydani SN. Calorie restriction enhances T-cell-mediated immune response in adult overweight men and women. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. Nov 2009;64(11):1107-1113.
- Ravussin E, Redman LM, Rochon J, et al. A 2-Year Randomized Controlled Trial of Human Caloric Restriction: Feasibility and Effects on Predictors of Health Span and Longevity. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. Sep 2015;70(9):1097-1104.
- Chung HY, Cesari M, Anton S, et al. Molecular inflammation: underpinnings of aging and age-related diseases. Ageing Res Rev. 2009 Jan;8(1):18-30.
- Baker DJ, Wijshake T, Tchkonia T, et al. Clearance of p16Ink4a-positive senescent cells delays ageing-associated disorders. Nature. 2011 Nov 2;479(7372):232-6.
- Gavazzi G, Herrmann F, Krause KH. Aging and infectious diseases in the developing world. Clin Infect Dis. 2004 Jul 1;39(1):83-91.
- Kim JA, Seong RK, Shin OS. Enhanced Viral Replication by Cellular Replicative Senescence. Immune Netw. 2016 Oct;16(5):286-295.
- Haynes L, Eaton SM. The effect of age on the cognate function of CD4+ T cells. Immunol Rev. 2005 Jun;205:220-8.
- Eaton SM, Burns EM, Kusser K, et al. Age-related defects in CD4 T cell cognate helper function lead to reductions in humoral responses. J Exp Med. 2004 Dec 20;200(12):1613-22.
- Lefebvre JS, Masters AR, Hopkins JW, Haynes L. Age-related impairment of humoral response to influenza is associated with changes in antigen specific T follicular helper cell responses. Sci Rep. 2016 Apr 25;6:25051.
- Shu MH, Wong PF, Johari J, Abubakar S. Dengue virus infection induces endothelial cells senescence. Int J Infect Dis. 2014; 21:224.
- Chuprin A, Gal H, Biron-Shental T, et al. Cell fusion induced by ERVWE1 or measles virus causes cellular senescence. Genes Dev. 2013 Nov 1;27(21):2356-66.
- Yan Y, Du Y, Zheng H, et al. NS1 of H7N9 Influenza A Virus Induces NO-Mediated Cellular Senescence in Neuro2a Cells. Cell Physiol Biochem. 2017;43(4):1369-1380.
- Prattichizzo F, Bonafe M, Giuliani A, Costantini A, Storci G, Sabbatinelli J, Olivieri F. Response to: Letter to the Editor on “Bonafe M, Prattichizzo F, Giuliani A, Storci G, Sabbatinelli J, Olivieri F. Inflamm-aging: Why older men are the most susceptible to SARS-CoV-2 complicated outcomes. Cytokine Growth Factor Rev” by Eugenia Quiros-Roldan, Giorgio Biasiotto and Isabella Zanella. Cytokine Growth Factor Rev. 2021 Apr;58:141-143.
- Marquez EJ, Chung CH, Marches R, et al. Sexual-dimorphism in human immune system aging. Nat Commun. 2020 Feb 6;11(1):751.
- Kovacs EJ, Boe DM, Boule LA, Curtis BJ. Inflammaging and the Lung. Clin Geriatr Med. 2017 Nov;33(4):459-471.
- Toapanta FR, Ross TM. Impaired immune responses in the lungs of aged mice following influenza infection. Respir Res. 2009 Nov 18;10(1):112.
- Nogusa S, Ritz BW, Kassim SH, et al. Characterization of age-related changes in natural killer cells during primary influenza infection in mice. Mech Ageing Dev. 2008 Apr;129(4):223-30.
- Jiang J, Fisher EM, Murasko DM. CD8 T cell responses to influenza virus infection in aged mice. Ageing Res Rev. 2011 Sep;10(4):422-7.
- Tortorella C, Pisconti A, Piazzolla G, Antonaci S. APC-dependent impairment of T cell proliferation in aging: role of CD28- and IL-12/IL-15-mediated signaling. Mech Ageing Dev. 2002 Jul;123(10):1389-402.
- Franceschi C, Campisi J. Chronic inflammation (inflammaging) and its potential contribution to age-associated diseases. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2014 Jun;69 Suppl 1:S4-9.
- Giunta B, Fernandez F, Nikolic WV, Obregon D, Rrapo E, Town T, Tan J. Inflammaging as a prodrome to Alzheimer’s disease. J Neuroinflammation. 2008 Nov 11;5:51.
- Franceschi C, Campisi J. Chronic inflammation (inflammaging) and its potential contribution to age-associated diseases. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2014 Jun;69 Suppl 1:S4-9.
- Frasca D, Blomberg BB. Inflammaging decreases adaptive and innate immune responses in mice and humans. Biogerontology. 2016 Feb;17(1):7-19.
- Rea IM, Gibson DS, McGilligan V, et al. Age and Age-Related Diseases: Role of Inflammation Triggers and Cytokines. Front Immunol. 2018 Apr 9;9:586.
- van Beek AA, Van den Bossche J, Mastroberardino PG, et al. Metabolic Alterations in Aging Macrophages: Ingredients for Inflammaging? Trends Immunol. 2019 Feb;40(2):113-127.
- Hussell T, Bell TJ. Alveolar macrophages: plasticity in a tissue-specific context. Nat Rev Immunol. 2014 Feb;14(2):81-93.
- Wong CK, Smith CA, Sakamoto K, et al. Aging Impairs Alveolar Macrophage Phagocytosis and Increases Influenza-Induced Mortality in Mice. J Immunol. 2017 Aug 1;199(3):1060-1068.
- Shaw AC, Goldstein DR, Montgomery RR. Age-dependent dysregulation of innate immunity. Nat Rev Immunol. 2013 Dec;13(12):875-87.
- Po JL, Gardner EM, Anaraki F, et al. Age-associated decrease in virus-specific CD8+ T lymphocytes during primary influenza infection. Mech Ageing Dev. 2002 Apr 30;123(8):1167-81.
- Ventura MT, Scichilone N, Paganelli R, et al. Allergic diseases in the elderly: biological characteristics and main immunological and non-immunological mechanisms. Clin Mol Allergy. 2017 Feb 3;15:2.
- Xing Z, Gauldie J, Cox G, et al. IL-6 is an antiinflammatory cytokine required for controlling local or systemic acute inflammatory responses. J Clin Invest. 1998 Jan 15;101(2):311-20.
- Yu M, Zheng X, Witschi H, Pinkerton KE. The role of interleukin-6 in pulmonary inflammation and injury induced by exposure to environmental air pollutants. Toxicol Sci. 2002 Aug;68(2):488-97.
- Velazquez-Salinas L, Verdugo-Rodriguez A, Rodriguez LL, Borca MV. The Role of Interleukin 6 During Viral Infections. Front Microbiol. 2019 May 10;10:1057.
- Fehr AR, Channappanavar R, Perlman S. Middle East Respiratory Syndrome: Emergence of a Pathogenic Human Coronavirus. Annu Rev Med. 2017 Jan 14;68:387-399.
- Ruan Q, Yang K, Wang W, Jiang L, Song J. Correction to: Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China. Intensive Care Med. 2020 Jun;46(6):1294-1297.
- Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020 Mar 28;395(10229):1054-1062.
- Chen G, Wu D, Guo W, et al. Clinical and immunological features of severe and moderate coronavirus disease 2019. J Clin Invest. 2020 May 1;130(5):2620-2629.
- Marquez EJ, Chung CH, Marches R, et al. Sexual-dimorphism in human immune system aging. Nat Commun. 2020 Feb 6;11(1):751.
- Bonafe M, Olivieri F, Cavallone L, et al. A gender–dependent genetic predisposition to produce high levels of IL-6 is detrimental for longevity. Eur J Immunol. 2001 Aug;31(8):2357-61.
- Franceschi C. Inflammaging as a major characteristic of old people: can it be prevented or cured? Nutr Rev. 2007 Dec;65(12 Pt 2):S173-6.
- Storci G, De Carolis S, Papi A, et al. Genomic stability, anti-inflammatory phenotype, and up-regulation of the RNAseH2 in cells from centenarians. Cell Death Differ. 2019 Sep;26(9):1845-1858.
- Turner JM, Mead J, Wohl ME. Elasticity of human lungs in relation to age. J Appl Physiol. 1968 Dec;25(6):664-71.
- Miyazaki Y, Araki K, Vesin C, et al. Expression of a tumor necrosis factor-alpha transgene in murine lung causes lymphocytic and fibrosing alveolitis. A mouse model of progressive pulmonary fibrosis. J Clin Invest. 1995 Jul;96(1):250-9.
- Hinojosa E, Boyd AR, Orihuela CJ. Age-associated inflammation and toll-like receptor dysfunction prime the lungs for pneumococcal pneumonia. J Infect Dis. 2009 Aug 15;200(4):546-54.
- Tsuji T, Aoshiba K, Nagai A. Cigarette smoke induces senescence in alveolar epithelial cells. Am J Respir Cell Mol Biol. 2004 Dec;31(6):643-9.
- Vellas C, Delobel P, de Souto Barreto P, Izopet J. COVID-19, Virology and Geroscience: A Perspective. J Nutr Health Aging. 2020;24(7):685-691.
- Wang D, Hu B, Hu C, et al. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China. JAMA. 2020 Mar 17;323(11):1061-1069.
- Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020 Mar 28;395(10229):1054-1062.
- Chen Y, Li L. SARS-CoV-2: virus dynamics and host response. Lancet Infect Dis. 2020 May;20(5):515-516.
- To KK, Tsang OT, Leung WS, et al. Temporal profiles of viral load in posterior oropharyngeal saliva samples and serum antibody responses during infection by SARS-CoV-2: an observational cohort study. Lancet Infect Dis. 2020 May;20(5):565-574.
- Pan Y, Zhang D, Yang P, et al. Viral load of SARS-CoV-2 in clinical samples. Lancet Infect Dis. 2020 Apr;20(4):411-412.
- Chen Y, Shan K, Qian W. Asians Do Not Exhibit Elevated Expression or Unique Genetic Polymorphisms for ACE2, the Cell-Entry Receptor of SARS-CoV-2. 2020; doi:10.20944/preprints202002.0258.v2.
- Li MY, Li L, Zhang Y, Wang XS. Expression of the SARS-CoV-2 cell receptor gene ACE2 in a wide variety of human tissues. Infect Dis Poverty. 2020 Apr 28;9(1):45.
- Opal SM, Girard TD, Ely EW. The immunopathogenesis of sepsis in elderly patients. Clin Infect Dis. 2005 Nov 15;41 Suppl 7:S504-12.
- Chen G, Wu D, Guo W, et al. Clinical and immunological features of severe and moderate coronavirus disease 2019. J Clin Invest. 2020 May 1;130(5):2620-2629.
- Zhang X, Tan Y, Ling Y, et al. Viral and host factors related to the clinical outcome of COVID-19. Nature. 2020 Jul;583(7816):437-440.
- Fried LP, Tangen CM, Walston J, et al. Cardiovascular Health Study Collaborative Research Group. Frailty in older adults: evidence for a phenotype. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2001 Mar;56(3):M146-56.
- El Chakhtoura NG, Bonomo RA, Jump RLP. Influence of Aging and Environment on Presentation of Infection in Older Adults. Infect Dis Clin North Am. 2017 Dec;31(4):593-608.
- Clegg A, Young J, Iliffe S, et al. Frailty in elderly people. Lancet. 2013 Mar 2;381(9868):752-62.
- Franceschi C, Campisi J. Chronic inflammation (inflammaging) and its potential contribution to age-associated diseases. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2014 Jun;69 Suppl 1:S4-9.
- Fulop T, Larbi A, Dupuis G, et al. Witkowski JM, Franceschi C. Immunosenescence and Inflamm-Aging As Two Sides of the Same Coin: Friends or Foes? Front Immunol. 2018 Jan 10;8:1960.
- Franceschi C, Garagnani P, Parini P, et al. Inflammaging: a new immune-metabolic viewpoint for age-related diseases. Nat Rev Endocrinol. 2018 Oct;14(10):576-590.
- de Keizer PL. The Fountain of Youth by Targeting Senescent Cells? Trends Mol Med. 2017 Jan;23(1):6-17.
- Nikolich-Zugich J. The twilight of immunity: emerging concepts in aging of the immune system. Nat Immunol. 2018 Jan;19(1):10-19.
- Coppe JP, Desprez PY, Krtolica A, Campisi J. The senescence-associated secretory phenotype: the dark side of tumor suppression. Annu Rev Pathol. 2010;5:99-118.
- Schmeer C, Kretz A, Wengerodt D, et al. Dissecting Aging and Senescence-Current Concepts and Open Lessons. Cells. 2019 Nov 15;8(11):1446.
- Fukushima Y, Minato N, Hattori M. The impact of senescence-associated T cells on immunosenescence and age-related disorders. Inflamm Regen. 2018 Dec 24;38:24.
- Callender LA, Carroll EC, Beal RWJ, et al. Human CD8+ EMRA T cells display a senescence-associated secretory phenotype regulated by p38 MAPK. Aging Cell. 2018 Feb;17(1):e12675.
- Montecino-Rodriguez E, Berent-Maoz B, Dorshkind K. Causes, consequences, and reversal of immune system aging. J Clin Invest. 2013 Mar;123(3):958-65.
- Klenerman P, Oxenius A. T cell responses to cytomegalovirus. Nat Rev Immunol. 2016 Jun;16(6):367-77.
- Goronzy JJ, Weyand CM. Mechanisms underlying T cell ageing. Nat Rev Immunol. 2019 Sep;19(9):573-583.
- Frasca D, Blomberg BB. Effects of aging on B cell function. Curr Opin Immunol. 2009 Aug;21(4):425-30.
- Shaw AC, Goldstein DR, Montgomery RR. Age-dependent dysregulation of innate immunity. Nat Rev Immunol. 2013 Dec;13(12):875-87.
- Agrawal A. Mechanisms and implications of age-associated impaired innate interferon secretion by dendritic cells: a mini-review. Gerontology. 2013;59(5):421-6.
- Li G, Ju J, Weyand CM, Goronzy JJ. Age-Associated Failure To Adjust Type I IFN Receptor Signaling Thresholds after T Cell Activation. J Immunol. 2015 Aug 1;195(3):865-74.
- Clegg A, Young J, Iliffe S, et al. Frailty in elderly people. Lancet. 2013 Mar 2;381(9868):752-62.
- Agrawal A. Mechanisms and implications of age-associated impaired innate interferon secretion by dendritic cells: a mini-review. Gerontology. 2013;59(5):421-6.
- Ivashkiv LB, Donlin LT. Regulation of type I interferon responses. Nat Rev Immunol. 2014 Jan;14(1):36-49.
- Blanco-Melo D, Nilsson-Payant BE, Liu WC, et al. Imbalanced Host Response to SARS-CoV-2 Drives Development of COVID-19. Cell. 2020 May 28;181(5):1036-1045.e9.
- Chen G, Wu D, Guo W, et al. Clinical and immunological features of severe and moderate coronavirus disease 2019. J Clin Invest. 2020 May 1;130(5):2620-2629.
- Yang X, Yu Y, Xu J, et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study. Lancet Respir Med. 2020 May;8(5):475-481.
- Wang X, Xu W, Hu G, et al. RETRACTED ARTICLE: SARS-CoV-2 infects T lymphocytes through its spike protein-mediated membrane fusion. Cell Mol Immunol. 2020 Apr 7:1–3.
- Ying T, Li W, Dimitrov DS. Discovery of T-Cell Infection and Apoptosis by Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus. J Infect Dis. 2016 Mar 15;213(6):877-9.
- Vellas C, Delobel P, de Souto Barreto P, Izopet J. COVID-19, Virology and Geroscience: A Perspective. J Nutr Health Aging. 2020;24(7):685-691.
Μάριος Δημόπουλος
Φυσικοπαθητικός (Doctor of Naturopathy)-Διατροφοπαθητικός-Συγγραφέας
Υποψήφιος PhD in Integrative Medicine
Μέλος της American Naturopathic Medical Association
Μέλος του American Council of Applied Clinical Nutrition
Μέλος του American Association of Drugless Practitioners
Μέλος του American Association of Nutritional Consultants
Μέλος του Canadian Association of Natural Nutritional Practitioners
Μέλος της Association for Natural Medicine in Europe
Μέλος της Society of Complementary Alternative and Holistic Practitioners
Μέλος του Επαγγελματικού Σωματείου Συμπληρωματικής Ιατρικής και Ανθρωπιστικών Επιστημών (Ε.Σ.Σ.Ι.Α.Σ.)